渥太華——加拿大研究者指出，初級保健醫(yī)師把心臟瓣膜置換患者的抗凝藥從華法林轉(zhuǎn)換到新型藥物如達比加群，可能給患者帶來生命危險。渥太華大學(xué)心臟研究所的Joel Price醫(yī)生及同事報告了2例女性患者瓣膜置入多年來服用華法林效果良好，轉(zhuǎn)換到達比加群后發(fā)生了瓣膜血栓。

    “達比加群被批準(zhǔn)只用于非瓣膜性房顫患者，但是人們開始探索適應(yīng)癥外的應(yīng)用，因為大家認(rèn)為該藥使用方便。”高級研究者Munir Boodhwani醫(yī)生說，“適應(yīng)癥外用藥具有隱患，抗凝藥管理涉及多個學(xué)科的專業(yè)人士培訓(xùn)，如血液科醫(yī)生、家庭醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生以及心血管醫(yī)生。達比加群等新藥在這些領(lǐng)域的應(yīng)用可能很有前景，但是，需要開展劑量研究和臨床試驗來證實安全性和有效性，在此之前，適應(yīng)癥外用藥非常不成熟、有潛在危險，應(yīng)該避免。患者可能發(fā)生了瓣膜血栓而死亡，而自己卻不知曉這個索命原因。”

    達比加群及其他抗凝新藥被批準(zhǔn)用于深靜脈血栓，Price等人不是第一個對達比加群等新藥用法表示擔(dān)憂的人。澳大利亞曾警告將華法林轉(zhuǎn)換為達比加群導(dǎo)致患者出血事件，澳當(dāng)局強烈要求醫(yī)生謹(jǐn)慎評估新藥對患者的適宜性，即使是在適應(yīng)癥范圍內(nèi)使用。

    Price等人所描述的這2例病例刊登在2012年9月26日J(rèn)ACC雜志的讀者來信中。

    第1例患者是51歲女性，8年前置入機械主動脈瓣，服用華法林依從性良好，沒有不良事件。以“進行性勞力性呼吸困難4周”為主訴就診，就診前2個月她的全科醫(yī)生曾用達比加群（150 mg，每日2次）替換華法林抗凝。超聲示主動脈瓣嚴(yán)重狹窄、左室功能嚴(yán)重紊亂、瓣膜上可能有血塊。患者發(fā)生心源性休克被轉(zhuǎn)入渥太華心臟研究所，立即送入手術(shù)室，患者的部分凝血活酶時間（aPTT）為27秒，手術(shù)中發(fā)生心臟驟停。手術(shù)探查后經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）證實主動脈瓣有多個血塊，已安全移除。體外循環(huán)同時進行透析以減少患者循環(huán)血中達比加群的濃度，但仍發(fā)生了廣泛的凝血功能障礙。幸運的是，患者術(shù)后沒有發(fā)生并發(fā)癥，終末器官完全恢復(fù)。

    第2例患者是59歲女性，2007年接受機械二尖瓣替換術(shù)治療風(fēng)濕性疾病并進行常規(guī)隨訪。5年來一直使用華法林抗凝，沒有任何并發(fā)癥。3個月前，家庭醫(yī)生把抗凝藥換成達比加群（150 mg，每日2次），1個月后患者發(fā)生進行性呼吸困難。TEE顯示患者心臟瓣膜有大塊血栓，aPTT是54秒。停用達比加群3天后患者被送入手術(shù)室，發(fā)現(xiàn)大量二尖瓣血栓，施行二尖瓣置換術(shù)和三尖瓣修復(fù)術(shù)，患者安全康復(fù)。

    Price等人強調(diào)，這兩例患者使用華法林抗凝，多年內(nèi)都沒發(fā)生血栓或出血事件，轉(zhuǎn)換為達比加群1個月患者產(chǎn)生癥狀并被診斷有血栓形成。“其間的聯(lián)系是否為偶然還不能肯定，但是具有高度的提示性。”他們觀察到。1例患者沒有達到充分抗凝，1例患者aPTT達到治療水平但仍發(fā)生血栓“強調(diào)檢測藥物具體適應(yīng)性的重要性，房顫的血栓風(fēng)險可能小于機械瓣膜特別是二尖瓣。”他們寫道。

    “有關(guān)華法林的使用劑量和治療反應(yīng)有大量的數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗，但達比加群的數(shù)據(jù)非常少。在有良好設(shè)計的臨床研究數(shù)據(jù)得出來之前，應(yīng)該避免新藥的適應(yīng)癥外使用。”他們強調(diào)在這方面有一項II期試驗劑量研究——RE-ALIGN研究正在進行，觀察達比加群用于機械瓣膜置入患者，劑量150～330mg，每日2次，根據(jù)腎功能和Hemoclot試驗調(diào)整劑量。