急性ST抬高性心肌梗死的早期再灌注治療一直是臨床上受到高度關注的問題，通過大量的動物試驗和臨床研究發(fā)現，如果在心梗早期開通梗死相關血管可以減少梗死心肌范圍，保留心室功能并提高生存率，且這種獲益是時間依賴的（time dependent）。因此，目前公認對癥狀開始12小時內就診的急性ST抬高性心肌梗死患者應盡早行再灌注治療，ACC/AHA和ESC的指南均將其作為I類推薦。但是，臨床上有大量的患者因為各種原因就診時距癥狀出現已超過12小時，據多項臨床研究（GRACE、TETAMI）的統(tǒng)計，這些患者占了所有因急性心肌梗死就診患者的 12-40％。因此，對這類患者的處理策略是實踐中常見的問題，然而由于缺乏大規(guī)模的臨床研究，對這類患者的治療策略一直存在爭議，這里我們將對這個問題進行討論。

    1.溶栓治療的地位

    Reimer等在1977年提出急性血管閉塞后心肌壞死為漸進性發(fā)展的一個過程，并在6小時左右達到高峰，即著名的“波前現象”（Wave Front Phenomenon），自此以后，臨床醫(yī)生認識到早期開通梗死相關血管的重要性。藥物溶栓是最早得到研究并證實有效的再灌注治療方法，然而溶栓的有效性與梗死時間明顯相關。TIMI研究表明，2-4小時內使用鏈激酶可以使45％的閉塞血管恢復TIMI 3級血流，而在超過6小時后使用鏈激酶將使這個比例下降到17％。在GUSTO-1研究中，心肌梗死后2小時內溶栓的30天死亡率為5.5％，而4小時后再溶栓的死亡率將上升至9％。可見溶栓的作用隨著梗死時間的延長而逐漸消失，其中最大的原因是隨著時間的推移血栓機化的程度增加，從而導致溶栓開通血管成功率的下降。此外，晚期使用溶栓藥物更容易造成出血和心梗后心臟破裂也是導致死亡率增加的一個重要原因。因此，目前的指南均只推薦溶栓治療應用于12小時以內的STEMI患者。然而，考慮到介入治療相較于溶拴在血管開通成功率和出血發(fā)生率上的優(yōu)勢，許多學者對12小時的界限是否同樣適用于介入治療提出質疑。

    2.介入治療的價值

    對于超過12小時的急性ST抬高性心肌梗死是否應行介入治療，ACC/AHA和ESC的指南均做出了一定程度的討論。其中，2008年的ESC指南認為，對于超過12小時就診而癥狀或心電圖提示有持續(xù)心肌缺血的患者應該行PCI再灌注治療（IIa類推薦，C級證據）；對于12-24小時就診而無癥狀的患者可以行PCI治療（IIb類推薦，B級證據）；對于超過24小時就診而無缺血癥狀的患者不應對梗死相關血管行 PCI治療（III類推薦，B級證據）。而ACC/AHA的STEMI指南中認為對于超過12小時就診且存在持續(xù)心絞痛、再發(fā)心梗、心功能不全（LVEF＜40％）、心源性休克或嚴重的室性心律失常的患者，應該考慮行PCI再灌注治療（I-IIa類推薦，B-C級證據）；而對于超過24小時就診的無癥狀患者，不應該行PCI治療（III類推薦，B級證據）。

    ACC/AHA指南對于超過12小時STEMI患者的PCI治療推薦主要是基于OAT研究（Occluded Artery Trial）的結果。OAT研究入組了2201名急性心肌梗死后3-28天且之前未行再灌注治療的患者，隨機分為介入治療組和保守治療組。排除標準包括心源性休克、NYHA心功能III-IV級、持續(xù)心絞痛發(fā)作、嚴重左主干或三支病變等。平均隨訪3.2年后發(fā)現，盡管介入治療組較保守治療組在持續(xù)血管開通方面有優(yōu)勢（83 vs. 25％），但是在全因死亡、再發(fā)心梗、嚴重心衰等一級終點上，介入治療組較保守治療組無顯著差異。OAT研究是迄今在STEMI晚期介入治療方面最大規(guī)模的臨床試驗，無疑其結果具有重要意義。自1989年Braunwald等提出開通動脈假說（Open Artery Hypothesis）后，人們一直認為，晚期開通梗死相關血管雖然不能減少梗死心肌范圍，但是血管開通后可以在改善舒張功能、防止左室重構、減少疤痕組織形成、提高心肌細胞電穩(wěn)定性等多方面發(fā)揮作用，并進而改善心梗后遠期生存率，而OAT研究對該假說的否定使當時的學術界引起震動。

    當OAT研究結果于2006 年在新英格蘭醫(yī)學雜志上公布后，許多學者指出OAT研究在試驗設計和實施過程中存在缺陷。首先，OAT研究的排除標準包括左主干病變、嚴重三支病變、心功能衰竭、殘余心絞痛等高危患者，而僅僅入組了無癥狀的單支或雙支血管病變這樣相對低危的患者，并因此導致樣本量從最初設計的3200名減少至實際的2166名。其次，OAT研究將PCI成功的指標擴展至術后TIMI血流1-2級，而實際上目前公認只有術后TIMI血流3級才能提示供血心肌得到灌注。再有，OAT研究中未充分使用血栓抽吸裝置也是導致介入治療成功率不高的部分原因，隨著TAPAS研究的出現，臨床上對急性血栓性病變進行抽吸治療已逐漸成為常規(guī)，而實踐中也確實發(fā)現應用抽吸導管等裝置后無冠脈內復流現象得到明顯減少，并使PCI術后TIMI血流3級恢復率大大增加。綜上所述，OAT研究也許并不能代表真實世界的情況。Abbate等指出ACC/AHA 指南中忽略了其它相關臨床研究的結論，比如ALKK研究和SWISSI II研究。這兩項研究將心梗后血管完全閉塞和次全閉塞的患者同時納入，因此更能代表真實世界，而兩項研究的結果證實接受介入治療的患者生存率明顯升高。

    迄今為此直接針對超過12小時的STEMI患者是否應行介入治療的研究多來自小規(guī)模的臨床試驗，其中最大的BRAVE-2研究是一項隨機對照試驗。該研究共入組了365 名急性心肌梗死后12-48小時且無癥狀的患者并隨機分為介入治療組（182例）和保守治療組（183例），5-10天后通過SPECT評價最終的左室心肌梗死范圍并作為一級終點，研究同時將30天后全因死亡、再發(fā)心梗、卒中發(fā)生率作為二級終點。BRAVE- 2研究發(fā)現接受介入治療的患者較保守治療組的最終左室心肌梗死范圍明顯減少（8％ vs. 13％，P＜0.001），而在二級臨床終點方面雖然因樣本量原因沒有得出陽性結果（4.4％ vs. 6.6％，P=0.37），但是介入治療組仍使MACE事件發(fā)生率下降了33％。此外，在所有納入該研究并行冠脈造影的患者中發(fā)現，盡管距心梗發(fā)生已有12-48小時，仍有50％的梗死相關血管保留一定程度的前向血流，而在剩下的 50％完全閉塞病變中有44％存在側支循環(huán)。也就是說，73％的患者在心梗后相關心肌仍有前向殘余血流或側支循環(huán)供血，這些血供能在一定程度上保留缺血心肌活性，并使患者受益于進一步介入治療后的血流再灌注。

    動物實驗證明，僅需20％的殘余前向血流即可維持心肌細胞的無氧糖酵解和脂肪酸代謝并使心肌進入冬眠狀態(tài)。即使血管完全閉塞，也可以通過缺血預適應、側支循環(huán)等機制維持心肌細胞的活性。多項臨床研究也證實，殘余前向血流的存在或已建立的側支循環(huán)可以減少心肌梗死范圍、維持左室功能并最終增加存活率。因此，理論上對于這些存在殘余前向血流或側支循環(huán)的心?；颊?，即使梗死時間超過 12小時開通梗死相關血管也將帶來臨床獲益，并且這種效益是非時間依賴性的（non- time dependent），而BRAVE-2研究的結果也使這種假設得到印證。另一項來自于歐洲的Danish研究比較了＜12小時和12-72小時兩組急性心肌梗死患者行介入治療對心肌存活率和左室功能的影響，最后發(fā)現，對于12-72小時的心梗即使血管持續(xù)閉塞，在行介入治療30天后仍有大量心?。ǎ?0％）可以得到挽救。在 abbate等進行的一項薈萃分析中，納入了10項臨床研究共3560例亞急性心肌梗死（1-26天）患者，分為介入治療（1779例）和保守治療（1781例）兩組，平均隨訪 2.8年后發(fā)現介入治療較藥物治療不僅改善了左室收縮功能（+4.4％ [95％ CI 1.1 to 7.6], p = 0.009），而且可以明顯提高存活率（OR 0.49 [95％ CI 0.26 to 0.94], p = 0.030）?？梢?，對于超過12小時尤其是仍有存活心肌的急性心肌梗死，及時的介入治療仍可能帶來臨床獲益。

    3.總結

    對于超過12小時的急性心肌梗死是否應該進行再灌注治療仍然存在爭議，現有的指南對該問題的討論也存在局限性。目前公認溶栓治療對于超過12小時的心梗患者沒有益處，但是隨著支架植入和血栓抽吸技術的進步，通過介入治療的手段可以使大部分梗死相關血管得到開通，從而更多的瀕死心肌得到挽救并帶來潛在的臨床獲益。雖然OAT研究并沒有證實PCI治療的益處，但由于其研究本身的限制并不能代表真實世界的情況。而包括BRAVE-2研究在內的多項試驗均提示PCI治療對于這類患者不僅可以減少梗死心肌范圍、防止心室重構并改善心臟功能，甚至可能對心梗后遠期存活率帶來益處。當然，目前最迫切的仍是需要更大規(guī)模的隨機對照試驗為我們帶來問題的答案。也許不久的將來介入醫(yī)生會面臨更多的急診手術，但為了挽救更多的患者又未嘗不可呢?。ㄕ憬髮W醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 作者：朱建華 宣天明）