HGF/c-MET通路簡介及其異常與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

    HGF/c-MET基因  MET受體編碼基因克隆于1984年，是一個新型的酪氨酸激酶受體。1991年，研究證實肝細(xì)胞生長因子（HGF），也稱為散射因子（SF）為MET配體。MET是目前唯一已知的HGF受體。

    HGF/c-MET通路信號傳導(dǎo)  HGF/SF與MET在漿膜上結(jié)合可激活下游信號級聯(lián)反應(yīng)。首先使胞質(zhì)酪氨酸激酶磷酸化，繼而導(dǎo)致MET自身磷酸化。招募并磷酸化各種胞質(zhì)效應(yīng)蛋白，并進一步通過RAF-MAPK及PI3K-AKT信號通路進入細(xì)胞核影響基因表達(dá)和細(xì)胞周期進程，從而影響細(xì)胞的生長、遷移和存活。MET的正常功能包括：肌肉、肝臟和胎盤的生長以及組織的修復(fù)和再生。

    腫瘤中MET基因異常激活的原因有基因擴增，基因突變，其他酪氨酸激酶旁活激活（例如EGFR，HER2），或者其配體的異常增多。胃癌中MET基因擴增是最常出現(xiàn)的異常方式，有Meta分析顯示MET基因擴增及過表達(dá)預(yù)示胃癌預(yù)后差。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院有一項納入233例轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性胃癌cMET擴增及其預(yù)后關(guān)系的研究，研究結(jié)果顯示MET FISH陽性與患者較差體力PS狀態(tài)（≥2分）以及腫瘤分化程度差（低分化）相關(guān)，cMET FISH擴增或IHC3+是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性胃癌預(yù)后差的指標(biāo)。通過這項試驗，李教授所在的團隊認(rèn)為MET是胃癌的重要driver基因，是根治性術(shù)后胃癌和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性胃癌重要的預(yù)后因素，針對MET治療胃癌也有望獲得成功。

    MET抑制劑在胃癌中的臨床研究現(xiàn)狀

    針對HGF/c-MET通路的靶向藥物有靶向HGF的治療（單抗）、抗Met的單抗、以及Met小分子TKI（SMIs）。Met基因抑制劑在各國藥物研究開發(fā)中比較熱門，大部分都是在腫瘤I期及II期，尤其且在肺癌治療中研究較多。藥物大部分為單藥，部分需要聯(lián)合用藥。下面會介紹三種重要的單抗藥物Onartuzumab，Rilotumumab，以及AMG337。

    Onartuzumab  由羅氏公司開發(fā)的全人源化、單價抗MET抗體，可拮抗HGF的結(jié)合及受體的激活。在之前的研究中onartuzumab顯示對GEC患者抗MET治療有效。在近期Ⅱ期研究中（2015 ASCO-GI Abstract 2），Manish A.Shah等人探討了mFOL**6聯(lián)合onartuzumab一線治療轉(zhuǎn)移性、HER2陰性GEC的有效性及安全性。研究設(shè)計如下圖所示：

    這項研究是一項陰性結(jié)果，ITT人群（P=0.7149）和MET-陽性人群（P=0.4514）沒有顯著差異。同時，人群中IHC分別以50%、90%為截點及終點均顯示陰性。Onartuzumab特異性不良反應(yīng)事件主要是水腫、靜脈血栓栓塞。

    總之，在非選擇人群及MET陽性人群中，Onartuzumab聯(lián)合mFOL**6并未提高轉(zhuǎn)移性GEC患者的PFS，Onartuzumab的安全性與以往的研究類似，AE包括水腫，靜脈血栓栓塞等。Onartuzumab組因AE導(dǎo)致治療中止相比安慰劑組更常見。

    另一項關(guān)于Onartuzumab研究是發(fā)表于今年ASCO上，在轉(zhuǎn)移性HER2-陰性（HER2-）和MET-陽性（MET+）胃或食管結(jié)合（GEC）腺癌患者中Onartuzumab聯(lián)合mFOL**6的III期研究（Abstract4012），研究方法如下圖所示

    這項研究也是一項陰性結(jié)果，資料截止到2014年4月25日， 每組各有26% 的 ITT 人群發(fā)生OS事件。

    Rilotumumab  全人源的抗HGF/SF的單克隆抗體。在2012年ASCO大會上發(fā)表了Rilotumumab聯(lián)合EXC治療G/E**隨機雙盲II期研究，研究中Rilotumumab作為一線治療，IHC c-MET＞50%腫瘤細(xì)胞患者亞組應(yīng)用Rilotumumab后療效有明顯增加。今年ASCO上發(fā)表了上述研究的III期研究（RILOMET-1研究），入組患者主要在歐洲，該項結(jié)果也是陰性的，應(yīng)用Rilotumumab后OS，PFS，RR，和DCR更短。而且，MET蛋白表達(dá)既不能預(yù)測化療預(yù)后，也不是Rilotumumab單抗的療效預(yù)測指標(biāo)。從MET FISH分析中未觀察到MET FISH陽性患者可以從Rilotumumab單抗獲益。而且Rilotumumab聯(lián)合組的外周水腫、深靜脈血栓、低血鈣和低蛋白發(fā)生率增加。由于不良反應(yīng)和腫瘤進展，Rilotumumab聯(lián)合組有更多的化療停止。

    為什么Rilotumumab II期和III期研究會有那么大的差異？從患者基線特征來看，兩期研究入組患者基線特征基本相當(dāng)。但是，在II期研究中，MET+IHC比例數(shù)少，是否會造成結(jié)果容易偏移？其次，III期研究中MET+IHC的比例比II期高出30%，這樣用于III期臨床研究的抗體是否太敏感？判讀標(biāo)準(zhǔn)是否太寬泛？總體來說，Onartuzumab和Rilotumumab試驗均以陰性結(jié)果告終，相關(guān)藥物也已停止研發(fā)。

    AMG337  高特異性MET小分子TKI，對擴增的胃癌細(xì)胞株有較好療效。今年ASCO GI會議上，對口服高選擇性MET抑制劑AMG337在MET擴增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的臨床活性進行評估（Abstract 1）。該項臨床研究主要是評價AMG337的安全性和耐受性，探尋口服每日一次或兩次AMG337的藥物代謝動力學(xué)，確定口服每日一次或兩次AMG337的最大耐受劑量。次要目的是根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價AMG337的臨床反應(yīng)。

    研究中患者的主要入選標(biāo)準(zhǔn)是18歲以上，進展期實體瘤，ECOG評分≤2；器官功能良好；取得知情同意。這項研究是I期，開放標(biāo)簽，多中心，AMG337單藥口服，每日一次或兩次，包括劑量爬坡階段和擴大階段；在確保安全的前提下，MET過表達(dá)/擴增/突變者可進入最高劑量組。

    該項研究一共入組90例患者，MET擴增病人占了21.1%，GEJ/胃/食管腫瘤占23.3%。出現(xiàn)＞5%的治療相關(guān)不良事件是頭痛，惡心，嘔吐，疲乏，低蛋白血癥和外周水腫等。在這些患者中，有13例MET擴增的GEJ/胃/食管癌患者按計劃治療，ORR＝8/13（62%）。據(jù)李教授介紹，國外的公司已經(jīng)停止AMG337藥物的研發(fā)，國內(nèi)有些公司可能還在進行。

    在MET擴增的GEJ/胃/食管癌患者中，AMG337單藥治療的臨床反應(yīng)鼓舞人心；最常見的治療相關(guān)不良事件依次為頭痛、惡心、嘔吐、疲乏；推薦的II期臨床試驗的劑量和最大耐受劑量均為300mg/d口服，每天兩次給藥的劑量爬坡試驗仍在進行當(dāng)中；劑量擴大階段會采用最大耐受劑量入組到50例MET擴增的患者AMG337在MET擴增的GEJ/胃/食管癌患者，或其他MET擴增的實體瘤患者的II期臨床研究正在招募受試者中。

    MET抑制劑在胃癌中的研究展望

    李教授分析未來胃癌治療研究方向一方面是尋找MET抑制劑的靶向人群，另一方面進一步了解MET抑制劑耐藥的機制。小分子MET-TKI分為Class I和Class II兩類，ClassI小分子TKI對MET擴增的細(xì)胞株有效；對于MET擴增的細(xì)胞株，Class I和II小分子TKI抑制其MET及下游信號通路；對于非MET擴增的細(xì)胞株，Class I和II小分子TKI不能抑制其MET及下游信號；在HGF依賴的動物模型中，Class I和II小分子TKI可以抑制其腫瘤生長，在非MET擴增的動物模型中，Class I小分子TKI不能抑制其腫瘤生長。

    所以，MET擴增可能是MET抑制劑的靶向人群。Andrea Z.Lai等人發(fā)表在《Cancer》雜志上的一篇研究顯示使用MET抑制劑后可能會激活下游的其他信號因子，聯(lián)合抑制可能效果更佳。Ho-June Lee等發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上的文章指出抑制MEK后，通過JAK1和FGFR激活Stat3，聯(lián)合抑制可能效果更佳。

    綜上所述，李教授最后總結(jié)道，MET是GEC重要的driver基因；HGF/c-MET單抗聯(lián)合化療治療GEC的臨床研究全面失??；在MET擴增的GEC中，小分子TKI顯示出一定療效，但需要更多的例數(shù)證實；未來需要進一步尋找MET抑制劑的靶向人群，以及了解MET抑制劑的耐藥機制，以便更好地指導(dǎo)臨床。