中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)研究所劉勇研究組，新近揭示了肝臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)血糖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂的新機(jī)制，其論文近日在線發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》上。專家認(rèn)為，該研究提示，特異調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α的活性具有防止2型糖尿病的潛力。

    據(jù)介紹，在營(yíng)養(yǎng)失衡導(dǎo)致肥胖與2型糖尿病等代謝疾病的發(fā)生、發(fā)展中，細(xì)胞應(yīng)激扮演著重要角色。肝臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)折疊加工與質(zhì)量監(jiān)控、脂類合成與分泌的重要細(xì)胞器，其穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)于維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。

    當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能承擔(dān)蛋白折疊的高負(fù)荷或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脂類代謝發(fā)生異常，就會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而激活未折疊蛋白響應(yīng)，從而增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)對(duì)處理能力。大量研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是連接肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機(jī)制之一。

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)分子，可以通過自身磷酸化被激活，在細(xì)胞應(yīng)激狀況下參與決定細(xì)胞的生死命運(yùn)。

    劉勇研究組博士研究生毛婷、邵孟樂等通過動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中IRE1α信號(hào)通路可以感應(yīng)機(jī)體能量變化，在禁食情況下IRE1α被磷酸化激活。進(jìn)一步研究顯示，以此活化的IRE1α參與胰高血糖素對(duì)肝臟多種代謝途徑的調(diào)節(jié)。在伴有空腹高血糖癥狀的肥胖小鼠模型中，胰高血糖素水平的異常升高通過蛋白激酶A 作用，使IRE1α處于代謝應(yīng)激下的過度激活狀態(tài)，而抑制IRE1α通路則顯著改善血糖水平并提高機(jī)體的葡萄糖耐受能力。