目前干擾素和核苷（酸）類似物抗病毒治療對慢性乙型肝炎已取得一定的療效，然而，目前治療策略不能有效清除肝細胞核內的共價閉合環(huán)狀DNA,停藥后容易復發(fā)。若要達到完全控制或清除乙肝病毒感染的目標，則須打破患者免疫耐受，激活機體特異性抗病毒免疫功能，從而獲得持久的免疫控制。經過國內外學者多年的深入研究，雖然尚未完全闡明乙肝病毒的免疫致病機制，但是通過免疫調節(jié)來激活機體抗病毒免疫功能的策略已被證實有效。在此對這一年的乙肝免疫研究進展略作陳述，有助于我們了解乙肝病毒與免疫的相互作用以及提出針對慢性乙型肝炎治療的新策略。

    關鍵詞：免疫耐受

    慢性乙肝病毒感染者的免疫學特點主要表現(xiàn)為不同程度的免疫耐受，乙肝病毒相關的抗原呈遞細胞和細胞毒性T細胞數(shù)量減少、功能減弱、輔助性T細胞（Th1/Th2）失衡，抗病毒相關的細胞因子異常等。肝臟作為“免疫豁免”器官，對于系統(tǒng)免疫耐受的誘導起關鍵作用，但是乙肝病毒持續(xù)感染誘導的肝臟固有免疫耐受影響系統(tǒng)獲得性免疫的機制并不清楚。

    國內田志剛研究團隊利用慢性乙肝病毒感染的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肝內枯否細胞分泌的白細胞介素（IL）10誘導肝臟固有免疫耐受，介導體液免疫應答失能。同時，研究者還報道，負載單鏈RNA和HBx沉默短發(fā)夾RNA的雙向功能性載體，可通過激活干擾素（IFN）α與Toll樣受體（TLR）7通路打破免疫耐受，恢復受損的抗乙肝病毒的肝臟固有免疫和系統(tǒng)獲得性免疫反應，產生CD8+T細胞、IFN-γ和乙肝病毒表面抗體，從而清除乙肝病毒。

    關鍵詞：天然免疫

    自然殺傷細胞（NK）作為天然免疫第一道防線的重要組成部分，對調節(jié)病毒特異性T細胞反應發(fā)揮舉足輕重的作用。最近的研究報道，NK細胞抑制性受體（NKG2A）抑制了乙肝病毒感染者NK細胞的細胞毒作用。另外，慢性乙型肝炎患者肝內CD8+T細胞高表達的腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（T**L）受體，可被活化的NK細胞通過T**L直接接觸而發(fā)生凋亡。

    天然免疫的另一免疫應答分子是TLR,可識別多種病原體成分，是連接天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的橋梁。目前部分研究提示，乙肝病毒基因編碼的病毒蛋白具有拮抗TLR2介導的天然免疫應答作用，可能與乙型肝炎慢性化有關。

    廣州南方醫(yī)院張小勇等研究報道，TLR2配體激活胞內NF-κB、PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，促進肝細胞分泌促炎因子，抑制在HepG2.2.15細胞和原代土撥鼠肝細胞中乙肝病毒/土撥鼠肝炎病毒（WHV）的**和基因表達。在急性WHV感染或恩替卡韋治療的慢性WHV攜帶者中，人外周血單個核細胞（PBMC）表達的TLR2與血清中WHV DNA滴度呈負相關，提示經過有效的抗病毒治療，可改善TLR2介導的天然免疫功能。

    關鍵詞：獲得性免疫

    乙肝病毒的清除需要天然免疫和獲得性免疫的強強聯(lián)合，后者中至關重要的免疫細胞之一是病毒特異性的CD8+T細胞，其主要通過釋放穿孔素和顆粒酶殺傷病毒感染的細胞，但慢性乙肝病毒感染普遍表現(xiàn)為病毒特異性CD8+T細胞數(shù)量及功能處于耗竭狀態(tài)，使機體無法清除病毒導致病程遷延加重。

    有關CD8+T細胞耗竭機制研究的代表性分子是程序性死亡受體（PD-1）及其配體PD-L1.目前研究報道B細胞及T細胞的弱化子（BTLA）與PD-1的共表達會加劇T細胞的功能耗竭，而阻斷PD-1和BTLA后可以恢復T細胞應答。北京大學第一醫(yī)院侯（Hou）等報道，經抗病毒治療后，發(fā)生病毒學應答患者的CD8+T 細胞表面的PD-1快速下調，與未發(fā)生者有顯著差異，伴隨血清中IFN-γ誘導蛋白-10（IP-10）的顯著下降，有利于提高抗病毒療效，提示這兩者的動態(tài)變化可作為預測病毒學應答的指標。

    關鍵詞：免疫調節(jié)

    抗乙肝病毒治療的最終目的是實現(xiàn)乙肝病毒特異性免疫功能的重建，達到乙肝病毒e抗原（HBeAg）和乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的血清學轉換，IL-21是近年來新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，具有廣泛高效的免疫職能。

    多項研究已證實，IL-21能增強B、T及NK細胞的免疫應答和調節(jié)功能，在慢性病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。美國普布立奧沃（Publicover）等通過乙肝病毒轉基因小鼠模型證明，成年小鼠能有效清除乙肝病毒，這與其肝臟內的IL-21水平顯著高于幼年小鼠有關。廣州南方醫(yī)院馬世武等提出，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療后12周，血清IL-21的水平可作為***的免疫指標預測患者治療52周能否發(fā)生HBeAg血清學轉換。廣州南方醫(yī)院李詠茵等 研究表明，外周血Tfh細胞（CXCR5+CD4+T）的頻數(shù)在發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者中較高，體外實驗證明這群細胞可通過分泌IL-21促進B細胞產生HBeAb,從而有利于HBeAg的血清學轉換。

    上述研究闡明了IL-21在免疫調控乙肝病毒中的作用，有助于指導臨床治療。

    關鍵詞：免疫治療

    由于現(xiàn)有抗病毒藥物治療效果并不理想，難以達到停藥的標準，近年來乙肝免疫治療的研究成為熱點，有望成為抗病毒藥物的輔助手段。

    最新研究結果表明 ,負載乙肝病毒亞病毒顆粒（乙肝病毒svp）的樹突狀細胞（DC）疫苗可以打破乙肝病毒轉基因小鼠的免疫耐受，可觀察到乙肝病毒特異性的細胞和體液免疫應答，但不足以控制病毒。第四軍醫(yī)大學羅（Luo）等的臨床研究發(fā)現(xiàn)，經乙肝病毒相關肽段負載的自體DC回輸可使部分患者達到HBeAg血清學轉換、病毒量下降和轉氨酶趨于正常。最近，一項自體DC疫苗聯(lián)合長效IFN-α治療慢性乙型肝炎患者的臨床研究正在進行中。因此，若能充分發(fā)揮自體DC疫苗的功能，重建其強大的抗原提呈作用，將為慢性乙型肝炎患者的治療帶來更好的前景。

    另外，免疫治療已經成為肝細胞癌（HCC）的輔助治療手段之一。新加坡戈（Koh）等研究顯示，在HCC移植瘤模型中，應用電轉化法獲得的短時表達乙肝病毒特異性TCR的CD8+T細胞可有效阻止腫瘤細胞種植或抑制其生長。亦有學者報告，與HBsAg陰性HCC患者相比，HBsAg陽性HCC患者的細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）不僅頻數(shù)較高，且在體外**更易生長和增殖，具有更強的識別能力和殺傷活性，提示有利于殺傷腫瘤細胞。

    小結

    綜上所述，盡管近幾年來慢性乙肝病毒感染免疫調節(jié)機制的研究取得了令人矚目的進展，但慢性乙肝病毒感染治療后如何獲得持久免疫控制仍是世界范圍內的科學難題。中國作為乙肝大國，隨著整體科研水平的提高和轉化醫(yī)學的助力作用，在該領域的研究成果已經獲得國際同行的認可，如2012年北京生命科學研究所李文輝研究團隊發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體——鈉離子?；悄懰峁厕D運多肽 （NTCP），從分子水平闡釋了乙肝病毒感染宿主細胞的機制，有助于研究靶向抗乙肝病毒治療的新藥。在未來的幾年，期待給全世界的乙肝患者、臨床工作者和科研人員帶來更多的研究突破。