布魯塞爾——隨著癌癥相關(guān)遺傳標(biāo)志物的隊伍迅速壯大，腫瘤治療臨床試驗的設(shè)計正在發(fā)生根本性的轉(zhuǎn)變。如今的趨勢是將詳細(xì)的遺傳學(xué)分析納入到臨床試驗中，這樣一旦有了結(jié)果，研究者就可以嘗試將治療應(yīng)答或失敗與腫瘤遺傳特性的變化聯(lián)系起來。

    在由美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）和美國**癌癥研究所（NCI）聯(lián)合舉辦的會議上，這一領(lǐng)域的權(quán)威專家指出，理想的情況是，對參加癌癥治療臨床試驗的每例患者的腫瘤都進(jìn)行基線遺傳學(xué)分析，可使用包含靶向遺傳標(biāo)志物的大型試劑盒，也可使用全基因組測序。不過他們承認(rèn)，目前全基因組測序提供的信息絕大多數(shù)都沒有實用價值。

    癌癥治療臨床試驗設(shè)計的這種范式變化伴隨著一個明顯的內(nèi)在局限性，即似乎只有極大地增加參加試驗的患者范圍才能解決問題：每一個突變癌癥“驅(qū)動因素”似乎都只對少數(shù)患者特異。這意味著要想在患者對不同藥物的應(yīng)答和他們的腫瘤遺傳學(xué)特征之間建立起聯(lián)系，需要篩選成千上萬的癌癥患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了當(dāng)今治療臨床試驗的一般招募規(guī)模。

    “最大的挑戰(zhàn)是確定有助于報告臨床試驗結(jié)果的突變或基因改變。目前有很多潛在的遺傳標(biāo)志物，但其中只有很少已得到驗證。”紐約大學(xué)乳腺腫瘤內(nèi)科項目主任FranciscoJ.Esteva博士在接受采訪時指出：“我們正在對腫瘤進(jìn)行測序，已發(fā)現(xiàn)了大量突變；但是我們對其中絕大多數(shù)信息仍然不知該如何使用。”

    “通過下一代測序找出‘可加以干預(yù)’突變是非常復(fù)雜的。我們有一些很棒的針對特定突變的抑制劑藥物，對經(jīng)過選擇的患者非常有效，但當(dāng)我們在更大的患者群中使用這些藥物時卻可能效果不佳。”

    盡管一個腫瘤可能攜帶著一種被確認(rèn)是致癌因素的突變基因，后者對于部分患者而言是有效的藥物治療靶點，但這種突變可能并不是其他患者的最重要的腫瘤驅(qū)動因素。

    “試著找出可作為治療靶點的突變或其他遺傳學(xué)改變，這聽起來很簡單，但實際則不然。”北卡羅來納大學(xué)教堂山分校乳腺中心主任LisaA.Carey博士指出：“我們一直習(xí)慣于每次研究1種遺傳標(biāo)志物，然而如今這種方式顯然已無法滿足我們的需求了。”

    “觀察腫瘤的全基因譜很有吸引力，但也更復(fù)雜。目前，我們掌握的具有已知臨床意義的遺傳標(biāo)志物和藥物還很有限。我們在靶向治療方面已經(jīng)取得了巨大成功，但它并不簡單，離徹底解決問題還遠(yuǎn)得很。”NCI癌癥治療與診斷部的ShivaaniKummar博士指出：“在一個腫瘤中找到靶點，并找出可抑制這個靶點的藥物，并不一定能帶來臨床益處。”

    美國食品藥品管理局（FDA）器械與放射衛(wèi)生中心首席醫(yī)學(xué)官RobertL.BeckerJr.博士指出：“下一代測序可以為我們提供海量遺傳信息，從而使我們有可能以相對可承受的成本獲得成百上千種基因的相關(guān)數(shù)據(jù)。這一現(xiàn)狀正影響著試驗設(shè)計，催生出了‘傘狀’設(shè)計，即運用多種遺傳標(biāo)志物和數(shù)種藥物。”

    “目前研發(fā)診斷性標(biāo)志物和藥物的模式是否具有可持續(xù)性？”Becker博士問道：“下一代測序是不同的，因為它可以在單次檢測中查詢幾乎無限數(shù)量的分析物。”

    在本次會議上，來自美國和歐洲多位研究者描述和討論了最近設(shè)計的藥物治療臨床試驗，這些試驗采用了前瞻性的結(jié)構(gòu)，以便從入組患者中采集廣泛的遺傳數(shù)據(jù)。

    MATCH（治療選擇的分子分析）就是一項這樣的試驗，預(yù)計將在2014年啟動，計劃招募約1,000例在接受至少1種藥物初始治療后發(fā)生進(jìn)展的實體腫瘤患者。Kummar博士介紹，將使用定向突變或擴增以及全外顯子組測序，以期更好地為患者安排后續(xù)治療方案。

    Esteva博士表示：“這是一種新的癌癥治療臨床試驗的設(shè)計范式。展望未來，所有重要的藥物臨床試驗的設(shè)計都應(yīng)當(dāng)包括遺傳學(xué)分析。”

    不過，包括MATCH試驗在內(nèi)的多項試驗都將需要進(jìn)行大范圍篩選，以找到足夠數(shù)量的合格患者。“每種突變的攜帶者都是一個小的子集，因此要想達(dá)到獲取治療相關(guān)信息所需的樣本量將必須借助社區(qū)的力量。從在學(xué)術(shù)中心對相對較少的患者開展研究，發(fā)展到由社區(qū)腫瘤醫(yī)生治療大量患者，將是一個最大的挑戰(zhàn)。”

    將常規(guī)遺傳學(xué)分析融入臨床試驗和常規(guī)實踐中，還會帶來其他問題。Carey博士指出：“腫瘤在治療過程中會發(fā)生變化，所以基線檢查發(fā)現(xiàn)的腫瘤和我們治療的腫瘤可能不是一個東西？”

    一旦腫瘤遺傳學(xué)分析成為常規(guī)，另一個挑戰(zhàn)將是，當(dāng)研究者發(fā)現(xiàn)原本臨床后果不明的遺傳標(biāo)志物可以被某種靶向藥物有效治療的時候，如何有效、準(zhǔn)確地提醒醫(yī)生和患者。

    而且，在直接活檢樣本和從患者血液中采集的腫瘤細(xì)胞或腫瘤DNA中，我們尚不確定哪一種是遺傳學(xué)分析的更好對象。

    當(dāng)下，關(guān)鍵是要使遺傳學(xué)分析成為每一項癌癥治療臨床試驗的常規(guī)組成部分。“我們需要對每一例患者進(jìn)行腫瘤分析，應(yīng)當(dāng)確定所有類型癌癥的相關(guān)因素。”

    Becker博士、Carey博士、Esteva博士和kummar博士均報告稱無相關(guān)利益沖突。