2012年12月21日，由美國(guó)加利福尼亞大學(xué)、深圳華大基因研究院等單位共同合作完成的基因胚系de novo突變及其與自閉癥之間的關(guān)聯(lián)性研究成果在國(guó)際著名雜志《細(xì)胞》上在線(xiàn)發(fā)表。這項(xiàng)研究全面探討了基因組范圍內(nèi)突變發(fā)生速率的差異，發(fā)生突變的整體模式及其對(duì)人類(lèi)遺傳多樣性和疾病易感性的影響，揭示超突變性是影響包括自閉癥在內(nèi)的致病基因的共同特征，為深入探索疾病致病機(jī)制奠定了重要的分子基礎(chǔ)和提供了新的研究思路。

    父母生殖細(xì)胞形成時(shí)所發(fā)生的胚系de novo突變（germline de novo mutation，DNM）在人類(lèi)疾病中發(fā)揮著重要作用。對(duì)于神經(jīng)發(fā)育異常類(lèi)疾病，高度外顯的等位基因一般會(huì)受到強(qiáng)烈的負(fù)選擇。這類(lèi)等位基因亦被稱(chēng)為新生突變（de novo mutation），可在數(shù)代中進(jìn)行分離，一般較易在后代中觀察到的。如若想要深入了解此類(lèi)疾病的遺傳機(jī)制，必須先明確引起人類(lèi)遺傳多樣性、突變過(guò)程以及塑造基因變異模式的內(nèi)在和外在因素。突變本身是個(gè)隨機(jī)過(guò)程，但特定位點(diǎn)的突變概率在基因組中并不一致。已有研究表明區(qū)域突變受到基因組特征的影響，但至今尚無(wú)科學(xué)家能夠提出完整的胚系突變模式。

    自閉癥常被認(rèn)為是一種由于神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)而導(dǎo)致的發(fā)育障礙，其病癥包括不正常的社交能力、溝通能力、興趣及行為模式，其病因尚不明確，目前多認(rèn)為與新生突變相關(guān)。在本研究中，科研人員通過(guò)對(duì)十對(duì)同卵雙生的自閉癥患者及其正常父母進(jìn)行了全基因組測(cè)序，來(lái)探討基因胚系新生突變及其與自閉癥之間的關(guān)系。此外，由于已有研究表明父親年齡與自閉癥之間存在正相關(guān)性，即父親的年齡越大，其后代患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)也越大。因此，為了更好解析年齡對(duì)突變速率的影響，研究人員巧妙地設(shè)計(jì)父親年齡偏大(>40歲)和偏小(<30歲)兩組各5個(gè)家系進(jìn)行研究。

    通過(guò)對(duì)這些同卵雙生患者基因組中胚系新生突變的檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)每個(gè)后代中平均包含58個(gè)新生突變，得知人類(lèi)基因組平均突變率大約為10-8數(shù)據(jù)級(jí)。同時(shí)也證實(shí)，這種新生突變的發(fā)生與其父親的年齡密切相關(guān)，但母親年齡對(duì)突變的影響并不明顯。研究還對(duì)精原細(xì)胞中的核苷酸替代積累進(jìn)行精確量化，發(fā)現(xiàn)每年大致會(huì)出現(xiàn)一個(gè)新生突變。

    研究進(jìn)一步表明，胚系新生突變?cè)诨蚪M中表現(xiàn)出高度的非隨機(jī)性，并且比預(yù)期更為聚集。這種區(qū)域突變率可能受到DNA序列內(nèi)在特征和染色體結(jié)構(gòu)等多種因素的共同影響，比如DNA酶超突變性、GC含量、核小體占位、重組率、簡(jiǎn)單重復(fù)及該位點(diǎn)附近的三核苷酸序列等因素會(huì)影響到特定位點(diǎn)突變速。

    研究還對(duì)全基因組范圍變異全貌進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)存在大量的超突變性基因組區(qū)域，并驚奇的發(fā)現(xiàn)，超突變性和高度進(jìn)化保守性之間存在相關(guān)性。研究人員依據(jù)三條理論對(duì)此進(jìn)行了解釋。首先，區(qū)域突變本身在某些情況下就是可受選擇的性狀；其次，一些高度保守的元件來(lái)源于古代的突變熱點(diǎn)，受到進(jìn)化選擇的影響；最后，保守的熱點(diǎn)區(qū)域可以用DNA修復(fù)機(jī)制與基因調(diào)控或轉(zhuǎn)錄像關(guān)的事實(shí)進(jìn)行解釋。

    基因組中的超突變性對(duì)人類(lèi)疾病提供了重要線(xiàn)索。突變性在一些必需基因和參與顯性疾病的基因中最為活躍。此外，受新生突變影響的基因在獨(dú)立的外顯子部分中表現(xiàn)出與自閉癥的相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)均表明，局部的超突變性是塑造遺傳變異模式和造成人類(lèi)疾病潛在風(fēng)險(xiǎn)的顯著因素。

    華大基應(yīng)該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人施玉健表示：“該項(xiàng)研究為神經(jīng)性疾病與罕見(jiàn)疾病的家系研究提供了新的研究思路，而全新的研究方法和視角都將為大規(guī)模解析家系或者散發(fā)的自閉癥群體提供幫助。同時(shí)揭示germline DNMs形成的局部超突變性塑造的個(gè)體遺傳變異模式與人類(lèi)疾病顯著關(guān)聯(lián)。大量新的自閉癥易感基因的發(fā)現(xiàn)，將為未來(lái)自閉癥的早期診斷、治療等打下基礎(chǔ)。