1998年，人單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽?。┏蔀橹委熍匀吮砥どL因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的巨大轉(zhuǎn)折。曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，不僅顯著提高了轉(zhuǎn)移癌患者的無病生存率 ,還創(chuàng)造了轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療上的空前生存優(yōu)勢。曲妥珠單抗很快成為治療標(biāo)準(zhǔn)，引領(lǐng)了多項相關(guān)試驗。試驗將這一靶向藥物加入到對激素治療明顯耐藥的浸潤癌的輔助治療中。自此以后，曲妥珠單抗就一直展現(xiàn)出對患者的良好效果，但是耐藥性仍會發(fā)生：轉(zhuǎn)移癌患者的中位生存期為25個月，但25%的患者會出現(xiàn)病情反復(fù)，這表明我們急需新的或是能更精確抗HER2的治療藥物。來自紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的副教授Komal Jhaveri總結(jié)了HER2陽性乳腺癌靶向治療的新進(jìn)展，詳情如下：

    抗HER2的新策略

    所以，我們要做些什么？好消息是，隨著臨床試驗的良好結(jié)果，對于我們能為患者提供什么又迅速有了新的展望。近五年來，新的靶向治療和聯(lián)合治療方法應(yīng)運(yùn)而生，起初是聯(lián)合應(yīng)用拉帕提尼及化療，拉帕提尼是一種針對HER2及表皮生長因子受體（EGFR）的雙重酪氨酸激酶抑制劑。最近，帕妥珠單抗，一種HER二聚作用抑制劑，在2012年得到許可成為治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線藥物。這一決定以國際CLEOPATRA試驗的三期臨床結(jié)果為依據(jù)，綜合了250個醫(yī)療中心的800位患者。2011年5月，這一試驗的初步分析結(jié)果顯示，與安慰劑/曲妥珠單抗/多西他賽治療組相比，以多西他賽/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗作為一線治療的患者其無進(jìn)展生存率得到改善，其總生存率也有改善的趨勢。

    2014年馬德里ESMO會議上，CLEOPATRA的研究者報告了OS的最新結(jié)果。在中位時間為50個月（從0個月到70個月）的隨訪期間，安慰劑組的OS中值為40.8個月，帕妥珠單抗組的OS中值為56.5個月，二者相差了15.7個月。在一線治療中OS為56.5個月，這一效果是空前的，其證明了聯(lián)合帕妥珠單抗這一治療方案的價值。帕妥珠單抗也迅速得到批準(zhǔn)應(yīng)用于新輔助治療，APHINITY試驗正在對輔助治療中，聯(lián)合應(yīng)用一年帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的治療效果進(jìn)行評估。

    抗體-藥物偶聯(lián)

    研究的另一成果在于開辟了抗體-藥物偶聯(lián)這一新領(lǐng)域，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的勞拉和艾薩克波爾馬特癌癥中心認(rèn)為抗體藥物偶聯(lián)的發(fā)展將具有積極意義。抗體-藥物偶聯(lián)是一種新的分子形式即一個抗癌藥物分子以化學(xué)方式連接上一個單克隆抗體。這種藥物設(shè)計使單克隆抗體能夠直達(dá)腫瘤細(xì)胞，在正常細(xì)胞免受攻擊的同時，加強(qiáng)了單克隆抗體的細(xì)胞毒性作用。此外，我們相信，這種偶聯(lián)形式將產(chǎn)生協(xié)同作用，即加強(qiáng)了化療藥物的敏感性及其治療作用。

    T-DM1（曲妥珠單抗，emtansine）就是一種新型的抗體-藥物偶聯(lián)。T-DM1的一部分為單克隆抗體（曲妥珠單抗），一部分為細(xì)胞毒性抗微管藥物（DM1），其將在靶細(xì)胞內(nèi)被釋放。在2013年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)T-DM1用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，這類患者應(yīng)用T-DM1治療的條件是其先前接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療，或是在局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中出現(xiàn)病情進(jìn)展，或是其在疾病早期階段進(jìn)行6個月的曲妥珠單抗輔助治療。T-DM1相關(guān)性研究其前景是十分光明的，在波爾馬特癌癥中心，我們小組已對T-DM1與其他靶向藥物的聯(lián)用進(jìn)行了研究，以求克服曲妥珠單抗在治療轉(zhuǎn)移癌時發(fā)生的耐藥，從而進(jìn)一步改善耐藥患者的治療結(jié)局。目前，HER2耐藥最具特點(diǎn)的發(fā)生機(jī)制為PI3K/AKT/ mTOR作用通路的超活化。我們有一個設(shè)想即在用T-DM1阻斷HER2的同時，應(yīng)用依維莫司，一種mTOR阻斷劑來阻斷PI3K/AKT/ mTOR通路，這將會是更加安全并有效的，所以我們將計劃開展關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用T-DM1和依維莫司的Ib期臨床試驗。

    要明確的是，在這項以我作為主要研究人員的臨床試驗中，我們的長期目標(biāo)是辨認(rèn)出那些最可能受益的患者。為了達(dá)到這個目標(biāo)，我們已計劃進(jìn)行腫瘤活檢，以更加深入地理解假定的靶點(diǎn)及聯(lián)合應(yīng)用T-DM1和依維莫司后出現(xiàn)應(yīng)答及耐藥的分子基礎(chǔ)。我們預(yù)計這項試驗將在2014年底開展。憑借豐富的專業(yè)知識，我被推選為創(chuàng)新性國家癌癥研究所MATCH（治療選擇的分子分析）試驗的主要國家臨床試驗研究員，重點(diǎn)負(fù)責(zé)T-DM1/HER2擴(kuò)大試驗組。

    熱休克蛋白

    在波爾馬特癌癥中心，應(yīng)用了熱休克蛋白的治療方法也處于積極探索階段。在正常條件下，熱休克蛋白可保護(hù)細(xì)胞內(nèi)維持穩(wěn)態(tài)的分子。然而，在癌癥患者體內(nèi)，高于正常水平的熱休克蛋白會允許腫瘤細(xì)胞進(jìn)行生長和增殖。

    我的研究小組主要致力于熱休克蛋白HSP90抑制劑的研究，以求耗盡細(xì)胞內(nèi)過量的熱休克蛋白，這些蛋白很多都是對腫瘤的發(fā)生進(jìn)展起著重要作用的癌基因產(chǎn)物。尤其是HER2,HER2是最敏感的HSP90客戶蛋白之一，臨床預(yù)實驗數(shù)據(jù)證明當(dāng)HSP90抑制劑與細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時，腫瘤將對治療藥物更加敏感。作為新型HSP90抑制劑ganetespib I期臨床試驗的主要研究成員，我們小組與Shanu Modi博士領(lǐng)導(dǎo)的紀(jì)念斯隆凱特林研究小組一起研究了ganetespib聯(lián)合紫杉醇和曲妥珠單抗對進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的治療效果。確定ganetespib是一種安全并可耐受的HSP90抑制劑是開展這項三藥聯(lián)合治療方案II期臨床試驗的第一步，這項試驗將會為HSP90抑制劑獲得許可用于HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌的治療提供一條途徑。

    其他酪氨酸激酶抑制劑

    我還作為合作研究者與來自達(dá)納法博癌癥中心的Nancy U. Lin（醫(yī)學(xué)博士）一同加入了一項I/II臨床試驗，旨在研究小分子激酶抑制劑KD019和曲妥珠單抗聯(lián)合治療方案對女性轉(zhuǎn)移癌患者的治療效果。KD019是一種口服藥物，其作用于4條不同的通路，包括HER2陽性乳腺癌的生長通路。臨床預(yù)試驗表明KD019可以穿透血腦屏障。其在患者全身及大腦中都表現(xiàn)出良好的安全性、可耐受性及有效性，這將使女性腦轉(zhuǎn)移癌患者得到更好的治療。總之，這些試驗不僅加強(qiáng)了我們對HER2陽性乳腺癌生物學(xué)行為的了解，也為我們的患者提供了一批新的靶向治療藥物，或許這些藥物很快就會出現(xiàn)在制藥公司的生產(chǎn)線中。