利用由8個轉(zhuǎn)錄因子組成的雞尾酒，來自波士頓兒童醫(yī)院的研究人員將來自小鼠的成熟血細(xì)胞重編程為了造血干細(xì)胞(HSCs)。研究人員將這些重編程細(xì)胞命名為誘導(dǎo)造血干細(xì)胞(iHSCs)，它們具有HSCs的功能特征，能夠像HSCs一樣自我更新，并能夠像HSCs一樣生成所有的血液細(xì)胞成分。

    這些研究結(jié)果標(biāo)志著朝著再生醫(yī)學(xué)最熱烈追求的目標(biāo)：用其他的細(xì)胞類型，尤其是較成熟或分化的細(xì)胞來生成適用于造血干細(xì)胞移植(HSCT)的HSCs邁出了重要的一步。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究小組的是波士頓兒童醫(yī)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)項目Derrick J. Rossi博士，他們的研究工作發(fā)布在今天的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

    HSCs是造血干細(xì)胞移植的基本原材料，其來源包括有骨髓、臍帶血和外周血。患者的造血干細(xì)胞移植能否獲得成功與可供移植的HSCs數(shù)量有關(guān)：細(xì)胞數(shù)量越多，移植越有可能起效。然而，HSCs非常的稀少。

    Rossi 說“在骨髓中細(xì)胞20,000個細(xì)胞才有一個是HSCs。如果我們能夠生成來自患者其他細(xì)胞的自體HSCs，有可能能夠改變移植醫(yī)學(xué)，以及我們建立血液疾病發(fā)展模型的能力。”

    在他們的研究中，Rossi和包括主要作者Jonah Riddell博士在內(nèi)的合作者們，在來自小鼠的40種不同類型的血液細(xì)胞和血液祖細(xì)胞中篩查了基因表達。通過這樣的篩查，他們鑒別出了36個只在HSCs中獨特表達的轉(zhuǎn)錄因子。

    Rossi 說：“血細(xì)胞生成朝著一個方向固定不變：從干細(xì)胞到祖細(xì)胞，再到成熟的效應(yīng)細(xì)胞。我們想要逆轉(zhuǎn)這一過程，利用我們發(fā)現(xiàn)的HSCs特異性的轉(zhuǎn)錄因子衍生出來自不同分化血細(xì)胞的HSCs。”

    在一系列的小鼠移植實驗中，Rossi研究小組發(fā)現(xiàn)其中6個轉(zhuǎn)錄因子：Hlf、 Runx1t1、Pbx1、 Lmo2、Zfp37和Prdm5，加上另外兩個最初在他們的篩查中沒有確定的因子Mycn和Meis1，就足以有力地將兩種血液祖細(xì)胞：祖/前B細(xì)胞（pro/pre B cell）及常見的骨髓祖細(xì)胞重編程為iHSCs。

    Rossi研究小組通過將源細(xì)胞暴露于一些病毒之下對它們進行了重編程，這些病毒中包含有所有8個因子的編碼基因以及存在多西環(huán)素時開啟這些轉(zhuǎn)錄因子基因的一個分子開關(guān)。他們隨后將這些處理細(xì)胞移植到受體小鼠體內(nèi)，通過給予小鼠多西環(huán)素來激活這些基因。

    生成的iHSCs能夠在移植小鼠體內(nèi)產(chǎn)生全部的血細(xì)胞成分，表明它們獲得了分化為所有血細(xì)胞譜系的能力。取自這些受體小鼠的干細(xì)胞自身能夠在二次移植受體中重建血液，證明這個8因子雞尾酒能夠帶來自我更新能力——HSCs的標(biāo)志特征。

    在進一步的工作中，Rossi研究小組用相同的8因子雞尾酒處理了成熟的小鼠髓系細(xì)胞。當(dāng)移植到小鼠體內(nèi)時，再次生成了能夠產(chǎn)生所有血液細(xì)胞譜系的iHSCs，并能夠在二次移植受體體內(nèi)再生出血液。

    論文的共同作者、Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥和血液疾病中心負(fù)責(zé)人之一Stuart Orkin博士指出，利用小鼠作為重編程的一種反應(yīng)物標(biāo)志著HSC研究的一個新方向。

    “在血液研究領(lǐng)域，沒有人有條件在組織培養(yǎng)皿中擴增HSCs。轉(zhuǎn)而Rossi利用HSCs通常經(jīng)歷的一些信號通路和環(huán)境信號，讓小鼠體內(nèi)發(fā)生了重編程，”Orkin說。

    在轉(zhuǎn)錄水平上iHSCs與正常HSCs幾乎沒有區(qū)別。iHSCs具有與HSCs非常相似的表達模式。

    當(dāng)前的研究結(jié)果離轉(zhuǎn)化至臨床移植還有相當(dāng)長的一段路。8個基因?qū)τ谶@一重編程過程的確切貢獻，以及不依賴于病毒和轉(zhuǎn)錄因子的一些方法能否獲得相似的成果，這些問題仍有待解答。此外，也還不確定利用人類細(xì)胞能否獲得相同的結(jié)果，或是其他的非血液細(xì)胞是否能夠重編程為iHSCs。

    但有了這些結(jié)果，Rossi研究小組已經(jīng)在許多其他研究團隊失敗的地方取得了成功。當(dāng)前狀態(tài)下的iHSCs為更好地了解HSC生物學(xué)和發(fā)育提供了一個有前景的跳板。

    “我們的數(shù)據(jù)表明，利用細(xì)胞重編程范例以一種與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成相似的方式，借助于相對少的一些因子就能夠獲得HSCs的功能和分子特性，”Rossi說。