患兒男性,14歲,因發(fā)作性雙足趾疼痛8年伴頭暈3個月入院。
　　患兒于8年前出現雙足發(fā)作性疼痛,活動或冷熱**時加重。5年前漸出現雙下肢肌肉及雙手指**樣疼痛,腫脹,冷熱**疼痛加重,需按壓后緩解,間歇期活動自如。3個月前因感冒覺頭暈,視物模糊,腹瀉,疼痛發(fā)作時血壓升高達180/60 mmHg,當地醫(yī)院給予硫酸鎂靜點后血壓降至正常,以后常于發(fā)熱、肌肉疼痛時血壓升高,上述癥狀加重。患兒發(fā)病以來食欲不振。
　　家族史 家族中多人出現類似表現(見圖1),家系4代中有7人(例1～7)均在10余歲出現手足疼痛,其中例1在24歲死亡;例2在60余歲死亡;例3在40余歲出現視物不清,45歲發(fā)現肥厚性心肌病,心肌缺血,54歲發(fā)現腎功能不全和高血壓病,56歲腦梗死,57歲腦出血,59歲死于尿毒癥。例4在24歲死于“藥物中毒”;例7在45歲死于腦出血。

　　入院查體 體溫37.5℃,血壓150/110 mmHg,體重28 kg,發(fā)育正常,營養(yǎng)差,面色黃暗,全身皮膚干燥無汗;心界不大,心音有力,律齊,雙肺呼吸音清;腹軟,肝肋下2 cm,劍下3 cm,脾肋下2 cm;雙下肢肌力、肌張力未見異常,雙小腿可見肌萎縮,神經系統(tǒng)檢查除腓腸肌觸痛外未見異常。
　　實驗室及輔助檢查 血常規(guī)WBC 6.6×109/L,N 80%,L 20%,Hb 100 g/L, 肝功、腎功、心肌酶、乙肝五項、類風濕因子、血載脂蛋白、血乳酸、血氨、腎素、血管緊張素、醛固酮、血漿ACTH、血兒茶酚胺,T3、T4,血降鈣素均正常。X線胸片、腹部B超、心電圖、超聲心動圖、腦電圖、肌電圖、雙腎動脈造影、雙側腎上腺MRI掃描均正常。眼底檢查顯示晶狀體輕度渾濁,眼底小動脈迂曲。X線腕骨片:骨齡為8歲左右。腦血管超聲呈現低阻力血流改變;多普勒測量結果:橈動脈、足背動脈血流量減低。發(fā)汗試驗陽性,血沉35 mm/lh,尿白蛋白30.6 mg/L(正常 0～30 mg/L),抗狼瘡凝集物陽性?？剐牧字贵w陽性,抗中性粒細胞質抗體弱陽性,立臥位腎素―血管緊張素―醛固酮試驗提示:腎素―血管緊張素系統(tǒng)活性升高,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)64.3 U/L(0～45U/L),丙氨酸氨基轉移酶(ALT)50.9 U/L(0～40 U/L),D-D二聚體0.5 mg/L(正常<0.5 mg/L)。
　　1. 左腓腸神經組織學檢查(HE、LFB和剛果紅染色)結果:
　　見3個橫切和1個縱切的神經束,在神經外衣的結締組織中可見數個小血管。LFB染色發(fā)現小動脈內皮細胞和平滑肌細胞以及毛細血管內皮細胞內出現大量綠色深染的顆粒(圖2),沉積物剛果紅染色不著色。類似的血管改變也出現在神經束內,沒有發(fā)現炎性細胞浸潤。神經束衣無明顯增厚,在神經束衣內可以看到成行排列的綠色顆粒堆積,神經束內有髓神經纖維無明顯減少,無典型的洋蔥球樣結構和有髓神經纖維變性。

　　2. 右腓腸神經的半薄切片檢查結果:
　　3個橫切的神經束,在神經外衣的結締組織中可見數個小血管,小血管壁的內皮細胞和平滑肌細胞內可見大量的致密嗜鋨性顆粒(圖3)。神經束衣無明顯增厚;在神經束衣內也可以看到成排分布的致密嗜鋨性顆粒小體,部分顆粒中心存在透明區(qū),在神經束內的毛細血管內皮細胞也存在大量的致密顆粒,神經束內有髓神經纖維無明顯減少,沒有發(fā)現有髓神經纖維出現軸索變性,偶見小有髓神經纖維再生簇結構,沒有發(fā)現洋蔥球樣結構,部分無髓神經纖維明顯增粗。神經內衣結締組織無增生,也無炎細胞浸潤。病理診斷:神經束衣和毛細血管內皮細胞內異常顆粒沉積(左腓腸神經)。

　　評論:在血管平滑肌細胞、內皮細胞和神經束衣內出現異常堆積的致密顆粒為主要超微病理改變,上述改變符合溶酶體病的特點,結合臨床表現可以考慮為Fabry病。
　　3. 左腓腸神經的電鏡檢查結果:
　　1個橫切的神經束,在神經束外的結締組織中可見數個小血管,幾乎所有的毛細血管的內皮細胞和周細胞內以及小動脈和小靜脈的平滑肌細胞內存在數量不等的致密髓樣小體,部分髓樣小體在高倍放大后表現為板層樣結構,個別毛細血管病變的內皮細胞向管腔內突起,相同的病理改變也出現在神經束內的小血管壁細胞內。神經束衣無明顯增厚,在神經束衣內可以看到成排分布的髓樣小體(圖4),其細微結構和血管壁細胞內髓樣小體相同。神經束內有髓神經纖維無明顯減少,沒有發(fā)現有髓神經纖維出現軸索變性和小有髓神經纖維再生簇結構,個別小有髓神經纖維髓鞘變薄,沒有發(fā)現洋蔥球樣結構,無髓神經纖維明顯減少,在個別無髓神經纖維的軸索內出現致密的髓樣小體,可見Schwann細胞的突起增生形成板層樣排列。神經內衣結締組織無增生,也無炎細胞浸潤。

　　病理診斷:
　　溶酶體病變(左腓腸神經)。
　　在血管壁細胞和神經束衣內出現異常堆積的具有板層樣結構的髓樣小體為主要超微病理改變,上述改變符合溶酶體病的特點,進一步證實Fabry病的診斷。
　　病例討論
　　該病例有以下特點:(1)男孩,14歲,慢性起病,病程已8年余。(2)以雙足發(fā)作性疼痛為主要表現,活動或冷熱**時加重,半年來疼痛已波及雙小腿和大腿,3個月來出現腹瀉、頭暈及視物模糊,疼痛發(fā)作時,血壓增高達180/60 mmHg。(3)家系中有7人有類似表現。(4)查體血壓高,營養(yǎng)差,全身皮膚干燥無汗,雙小腿可見肌萎縮,腓腸肌觸痛陽性。(5)眼底檢查示晶狀體輕度渾濁,眼底小動脈迂曲。(6)尿白蛋白增高,AST、ALT增高。(7)病理檢查顯示血管平滑肌細胞、內皮細胞和神經束衣內有大量髓樣小體,為Fabry病的典型改變,故Fabry明確診斷。
　　Fabry病是X染色體連鎖隱性遺傳性疾病,致病基因定位于X921、33-22,為基因突變導致的α-半乳糖苷脂酶缺乏癥,該酶的缺陷導致三已糖基神經酰胺不能水解而蓄積在體內。受累的雜合子男性呈現臨床征象,其發(fā)病率約為1/4萬;少數不典型的雜合子男性可能無癥狀,或僅表現為心臟或腎臟受侵犯;雜合子女性患者無或僅有輕微的癥狀。
　　典型患者大都在兒童期至青春期間發(fā)病,初起以皮膚或神經系統(tǒng)癥狀為主,指、趾等四肢反復發(fā)作的燒灼樣或刀割樣疼痛,肢端感覺異常為最先出現的神經系統(tǒng)癥狀,運動、疲勞、感染、發(fā)熱等常為誘發(fā)因素,每次發(fā)作歷時數日至數周,可伴有手足腫脹、發(fā)熱和血沉增快等,多數伴有少汗癥。
　　患兒大多有眼部癥狀,用裂隙燈檢查可及早發(fā)現角膜渾濁,初起在其上皮細胞渾層出現彌漫云霧狀變化,繼而有直或屈曲的細線自角膜四周向中心蔓延,這是本病的特征性表現。腎血管病變可在兒童期即出現蛋白尿,尿中有紅細胞和管型等;高血壓、左心肥大、心肌缺血和梗死,心力衰竭等心血管病變和腦梗塞等表現則在中年時逐漸發(fā)生。在疾病晚期,患者多有肺功能不全、失語、癲癇、偏癱等情況;大都在40～45歲時死于尿毒癥,心衰和猝死等。
　　本病的診斷靠測定組織α-半乳糖苷酶的活性和病理檢查,但因相當一部分女性雜合子患者酶活性正常,所以診斷依靠病理檢查在血管平滑肌細胞、內皮細胞和神經束衣內有無髓樣小體。
　　本病需與家族性末稍性自主神經功能異常相鑒別,后者為常染色體病,臨床表現為四肢末端發(fā)作性疼痛,但無眼部及多臟器損害癥狀,也無特殊的病理改變。
　　本病患者應避免曝曬和高溫,以減少誘發(fā)疼痛;苯妥英鈉或卡馬西平可減輕疼痛,噻氯匹定和阿司匹林可抑制血小板凝集,用以降低血液粘度預防血管栓塞。近幾年來,采用酶替代療法治療Fabry病的結果令人鼓舞,給此病患者帶來了福音,靜脈輸入外源性溶酶體酶,可被機體各類細胞攝取,到達它們的溶酶體腔隙,在此處催化蓄積的酶解物。人們期望能通過糾正這種代謝缺陷改善單個細胞的功能,從而阻止器官功能進一步惡化,甚至逆轉該病的病程。