現(xiàn)任西班牙瓦爾德希伯倫大學(xué)腫瘤研究所（VHIO）轉(zhuǎn)化研究中心主任和加泰隆尼亞先進(jìn)研究所（ICREA）教授的Joan Seoane博士，多年來(lái)領(lǐng)導(dǎo)研究小組主要從事膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子機(jī)理研究工作。近日，該研究小組在鑒別了一種名為USP15的蛋白分子特征后，證實(shí)它在癌癥中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在2月19日的《自然—醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上。

    研究人員證實(shí)USP15通過(guò)激活TGFβ信號(hào)通路促進(jìn)了癌癥進(jìn)展。TGF?在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中扮演了一個(gè)極其重要的致癌因子的角色，通過(guò)發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制功能使得腫瘤能夠逃逸宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。此外，TGFβ還可充當(dāng)血管生成因子誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤侵襲，激活癌癥干細(xì)胞，并可誘導(dǎo)某些腫瘤轉(zhuǎn)移。

    USP15：TGFβ鏈?zhǔn)椒磻?yīng)核心“生物恒溫器”

    Seoane博士研究小組揭示USP15酶充當(dāng)了TGFβ鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的活化因子。在腫瘤中，USP15基因擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致TGF?異常激活，使USP15-TGF?軸失去調(diào)控。

    USP1調(diào)控TGFβ的活性的方式，與恒溫器調(diào)控溫度非常相似。當(dāng)TGFβ活性過(guò)高時(shí)，USP15抑制其活性；而TGFβ活性過(guò)低時(shí)，USP15又轉(zhuǎn)而提高其活性，以求將TGFβ維持在最佳的活性水平。

    蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性可通過(guò)泛素的清除或積聚來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)，泛素決定哪些分子需要清除。這一過(guò)程受到去泛素化酶（ deubiquitinating enzyme, DUBs）的精確調(diào)控，例如USP15就能對(duì)某些生理?xiàng)l件下蛋白質(zhì)的正常水平起決定性的作用。通過(guò)這種方式，USP15參與調(diào)控和調(diào)節(jié)了TGFβ受體穩(wěn)定性，從而影響了信號(hào)的活化。

    在某些腫瘤中當(dāng)基因突變使得USP15基因擴(kuò)增或酶生成過(guò)量時(shí)，問(wèn)題就出現(xiàn)了。恒溫器發(fā)生故障，僅能感知“冷”，于是導(dǎo)致了TGFβ信號(hào)通路過(guò)度激活。由于在其他類型的癌癥諸如乳腺癌、卵巢癌等均發(fā)現(xiàn)有USP15基因激活，因此表明這一現(xiàn)象并非僅存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中。

    Joan Seoane博士解釋說(shuō)：“當(dāng)我們?cè)谝环N人類膠質(zhì)膜細(xì)胞瘤模型中抑制USP15時(shí)，證實(shí)TGFβ活性受到了抑制，腫瘤形成終止。USP15調(diào)控了腫瘤進(jìn)展，在癌癥中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。

    DUBs：靶向治療的一條新途徑

    有時(shí)候科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了有潛力的高效治療靶標(biāo)，然而受到它們的生物化學(xué)特征限制無(wú)法將其運(yùn)用到藥物開(kāi)發(fā)中去。”一般情況下，酶——尤其是去泛素化酶（DUBs）例如USP15，可輕易使其失活，因此是理想的治療靶標(biāo)，“Seoane說(shuō)：”我們的研究結(jié)果為改善癌癥患者的治療帶來(lái)了新希望。