近日，來自法國Nantes大學(xué)和法國Rene Gauducheau癌癥臨床與轉(zhuǎn)化中心主任的 Jean-Yves Douillard 教授總結(jié)了2014年轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域中最具影響意義的研究進(jìn)展：

    EGFR-TKI

    一種新的酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼（Giotrif）被批準(zhǔn)用于EGFR突變患者的治療。與化療相比，阿法替尼可以提高白種人[1]和亞洲[2]患者的緩解率，并延長白種人和亞洲患者的無進(jìn)展生存期。此外，關(guān)鍵試驗(yàn)的薈萃分析首次發(fā)現(xiàn)外顯子19突變的患者的總生存期較長，這在以前的其他兩種酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼和厄洛替尼中是從未發(fā)現(xiàn)的。

    此外，目前我們正在隨機(jī)試驗(yàn)中研究III代酪氨酸激酶抑制劑（例如AZD9291和CO-1686）對(duì)于應(yīng)用一代酪氨酸激酶抑制劑后疾病進(jìn)展和因?yàn)門790M 突變所導(dǎo)致的藥物抵抗的EGRF突變患者的療效。早期試驗(yàn)中，我們觀察到了非常有發(fā)展前景的結(jié)果?，F(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者的EGFR檢測應(yīng)該是疾病診治中的一部分。歐洲藥品管理局最近批準(zhǔn)檢測血液循環(huán)中的游離DNA中的EGFR突變，這樣比組織活檢要容易的多，速度也更快。

    ALK抑制劑

    目前用于二線治療中的克唑替尼（Xalkori）可能用于ALK/EML4易位的患者的靶向治療，而不是用于傳統(tǒng)的化療當(dāng)中。最近發(fā)表的PROFILE 1014試驗(yàn)證實(shí)，在一線治療中，與化療相比，克唑替尼更能提高患者的緩解率，也更能延長患者的無進(jìn)展生存期。然而，目前還未得出總生存期的結(jié)果。而且該試驗(yàn)允許進(jìn)行組別轉(zhuǎn)換[3].在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，克唑替尼很快就被批準(zhǔn)用于一線治療。此外，我們已經(jīng)在克唑替尼抵抗的ALK易位患者中評(píng)估了二代ALK酪氨酸激酶抑制劑（色瑞替尼， alectinib） 的療效，結(jié)果令人印象深刻，該試驗(yàn)為我們提供了額外的藥物作用靶點(diǎn)。ALK/EML4易位的檢測應(yīng)該成為非小細(xì)胞肺癌患者疾病初步診治的一部分。

    免疫治療

    2014年，非小細(xì)胞肺癌的免疫治療的研究發(fā)展很快。據(jù)報(bào)道，今年疫苗試驗(yàn)的結(jié)果都非常令人失望（不管是MAGRIT 試驗(yàn)中MAGE-A3疫苗在輔助治療中的療效，還是START試驗(yàn)中L-BLP25疫苗在局部晚期疾病患者的輔助治療中的療效）。失敗的原因還不清楚，然而，隨著對(duì)于抗腫瘤免疫機(jī)制的更深入的了解，我們假設(shè)通過抑制免疫檢測點(diǎn)可以達(dá)到免疫抑制的效果。抑制免疫檢測點(diǎn)可以防止腫瘤細(xì)胞特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的激活。2014年，還會(huì)有更多的關(guān)于免疫治療的數(shù)據(jù)要公布，包括通過直接作用于腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞中的CTLA4或PD1的單克隆抗體達(dá)到免疫檢查點(diǎn)阻滯[4].

    這一免疫抑制機(jī)制貌似是普遍存在的，我們已經(jīng)在許多腫瘤類型（包括肺癌）當(dāng)中觀察到了非常有研究前景的結(jié)果。I期試驗(yàn)的初步結(jié)果和擴(kuò)展研究中，我們大多看到了抗-PD1、抗PDL-1和抗-CTLA4的單克隆抗體在所有腫瘤類型中的療效[5].

    目前我們正在隨機(jī)試驗(yàn)中檢測存在競爭關(guān)系的制藥公司生產(chǎn)的許多抗體在轉(zhuǎn)移性肺癌一線和二線治療中的療效，同時(shí)我們還在檢測其在局部晚期疾?。ǚ暖熆梢酝ㄟ^協(xié)助抗原釋放增加其療效）和可以手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者中的療效[6].這一新的治療方法可能會(huì)增加免疫相關(guān)性毒性[7].

    我們也希望能更好的定義緩解的標(biāo)準(zhǔn)，就像irRECIST一樣，因?yàn)槌醪降闹委熆赡軙?huì)導(dǎo)致腫瘤體積的增大，這可能與（反應(yīng)局部免疫激活的）淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)。關(guān)于個(gè)體化治療方面，目前初步的數(shù)據(jù)貌似顯示，腫瘤中PDL-1表達(dá)較高的患者對(duì)此治療比較敏感，然而，關(guān)于PDL-1表達(dá)的動(dòng)力學(xué)我們知之甚少。而且，我們并未對(duì)最近所有的活檢標(biāo)本進(jìn)行PDL-1檢測，而更多的則是對(duì)已歸檔的組織標(biāo)本進(jìn)行了檢測。我們也未記錄PDL-1表達(dá)較低的患者（這些患者的疾病控制時(shí)間較長）的緩解情況。吸煙的患者的緩解率也較高，這可能與基因突變的發(fā)生率較高有關(guān)。肺癌免疫治療領(lǐng)域發(fā)展非常迅速，很可能會(huì)在不久的將來取得巨大的突破。