非小細胞肺癌(NSCLC)發(fā)病率高,是世界上引起腫瘤相關(guān)死亡最多的癌種。如何改善 NSCLC患者的預(yù)后,延長患者的生存期是腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點之一。 自上世紀 90 年代 James P. Allison和 Tasuku Honjo 發(fā)現(xiàn)細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受體 1(PD-1)的免疫“剎車” 機 制 以 來, 越 來 越 多 的 免 疫 檢 查 點 抑 制 劑(ICIs)被應(yīng)用于臨床,為腫瘤患者的治療帶來了新的選擇與希望。其中納武利尤單抗是一種與PD-1 結(jié)合的全人源化 IgG4 抗體,在轉(zhuǎn)移性 NSCLC的治療中體現(xiàn)出良好的療效及安全性。然而NSCLC 免疫治療后出現(xiàn)耐藥依然難以避免,相關(guān)耐藥機制目前還未完全闡明。 本研究在臨床中觀測到1 例 EGFR 野生型肺腺癌患者應(yīng)用納武利尤單抗治療顯效,但在發(fā)生耐藥進展后卻出現(xiàn) EGFR 突變的病例。 類似病例極為罕見,特報道如下。

病例資料

患者,女性,54 歲,無吸煙史及其他特殊既往史,因“咳嗽、咯痰伴左側(cè)胸背部疼痛 2 月”于 2019年3月21日就診。 胸部 CT 示:左肺門占位伴縱隔淋巴結(jié)腫大。 超聲提示:肝臟多發(fā)占位,雙側(cè)鎖骨上窩、左頸部、胸骨上窩及腹膜后多發(fā)低回聲淋巴結(jié)。左鎖骨上淋巴結(jié)及肝臟穿刺細胞學(xué)檢查結(jié)合免疫組化,確診為轉(zhuǎn)移性肺腺癌。 腫瘤穿刺標本及血漿基因檢測(NGS)均提示 EGFR、ALK 陰性。 患者診斷為:左肺腺癌( cT2N2M1c IVB 期 EGFR/ ALK 野生

型)。 遂給予患者一線化療(培美曲塞 0. 8g d1 + 卡鉑 500mg d1 q3W),4 周期后病情進展,原靶病灶部分增大,左側(cè)肺部、肝右葉出現(xiàn)新發(fā)病灶,多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(圖 1 ~ 4)。

2019 年 7 月 14 日予以二線化療聯(lián)合免疫治療方案: 白蛋白紫衫醇 200mg d1 + 卡鉑500mg d1 + 納武利尤單抗治療 100mg d2 q3W。 治療2周期后胸痛癥狀緩解,2020 年 5 月 6 日 10 周期后復(fù)查 CT 見患者肺部原發(fā)病灶明顯縮小,肺內(nèi)及肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶完全消失(圖 5 ~ 8),療效評價:部分緩解(PR)。 治療期間僅出現(xiàn)輕度皮疹不良反應(yīng)。此后繼續(xù)給予患者納武利尤單抗維持治療,無進展時間達 18 個月。

圖 1 ~ 4 免疫治療前肺部原發(fā)灶和多發(fā)轉(zhuǎn)移灶 CT 基線影像(2019 年 7 月 9 日);圖 5 ~ 8 免疫治療后復(fù)查,肺臟原發(fā)病灶退縮,肺臟和肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶消失(2020 年 5 月 6 日)

2021年1月28日患者因腹部不適查CT見盆腔包塊伴腹水,考慮納武利尤單抗耐藥。 三線治療予以鹽酸安羅替尼(12mg qd d1 ~ 14 q3W)治療 2 周期無效,病灶持續(xù)增大。 2021年4 月15日行盆腔包塊穿刺活檢,病理結(jié)果提示:低分化腺癌,符合肺腺癌盆腔轉(zhuǎn)移,腫瘤細胞 TTF1 + ,NapsinA - ,PAX-8- ,Ki-67 約 70% + 。 盆腔病灶穿刺標本完善基因檢測 ( NGS ) 提 示: EGFR Exon21 c. 2573T > Gp.L858R 突 變, 突 變 豐 度 2. 81% ; EGFR Exon21 c.2618G > Ap. G873E,突變豐度 1. 52% 。 根據(jù)檢測結(jié)果,2021 年 5 月 2 日開始行四線治療,給予患者奧

希替尼(80mg qd)口服。治療前盆腔病灶基線大小為11. 3cm × 9. 6cm,大量胸腹水(圖 9 ~ 10),2 周期奧希替尼治療后 CT 復(fù)查見患者盆腔轉(zhuǎn)移病灶退縮至 10. 0cm × 8. 0cm,胸腹水量減少(圖 11 ~ 12),提示治療有效。 但 2021 年 8 月 10 日患者病灶再次出現(xiàn)增大增多,無進展時間( PFS)僅維持 3. 3 月。 患者家屬拒絕再次穿刺及基因檢測,予以長春瑞濱 +順鉑方案行挽救性化療2周期無效。 患者于2021年10月21日去世,總生存時間 31 月。

圖 9 ~ 10 奧希替尼治療前胸腹水和盆腔巨大轉(zhuǎn)移灶 CT 檢查基線影像(2021 年 4 月 30 日);圖 11 ~ 12 奧希替尼治療后胸腹水緩解,盆腔轉(zhuǎn) 移灶縮小(2021 年 7 月 6 日復(fù)查)

討 論

免疫治療后出EGFR突變非常少見

肺癌患者接受 ICIs 治療的耐藥機制較為復(fù)雜,在免疫治療的動態(tài)演變過程中,腫瘤細胞抗原表達缺失 及 呈 遞 障 礙, 多 種 信 號 通 路 ( MAPK、 PI3K/AKT、WNT、JAK-STAT)的激活及特定基因( PTEN)的表達缺失,PD-L1 表達上調(diào),T 細胞功能的喪失,免疫抑制細胞的增多及免疫抑制因子分泌,腸道菌群的變化等多種因素均可能導(dǎo)致免疫治療出現(xiàn)耐藥,然而 EGFR 突變作為 ICIs 耐藥機制的報道并不多見,截至目前僅 Chen Xia 等人報道了一例同樣在應(yīng)用多個療程納武利尤單抗后出現(xiàn)病情進展,再次基因檢測后發(fā)現(xiàn)了 EGFR 21 外顯子 L858R 突變的病例。這與我們的病例較為相似,但我們的病人在長療程的納武單抗治療后,不僅僅出現(xiàn)了EGFR L858R 突變,還出現(xiàn)了EGFR G873E 突變,這也是首次發(fā)現(xiàn) EGFR 野生型肺癌患者免疫治療后出現(xiàn) EGFR G873E 罕見突變的報道。

EGFR突變與PD-L1表達

EGFR 基因是NSCLC 中最常見的致癌驅(qū)動基因,在亞洲人群中的突變頻率約為 40%。 EGFR突變與 PD-1 / PD-L1 之間表達的相關(guān)性目前還沒有一致性結(jié)論。 有研究表明,EGFR 基因突變可上調(diào)PD-L1 的表達來誘導(dǎo)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的產(chǎn)生,PD-L1 的高表達也會使伴有 EGFR 突變的NSCLC 患者對 EGFR-TKI 產(chǎn)生耐藥性。但又有研究觀察到 PD-L1 表達與 EGFR 突變存在顯著相關(guān)性,且 PD-L1 陽性表達患者對 EGFR-TKI 藥物的敏感度更高。 此外,還有研究表明 PD-1 / PD-L1 表達水平和肺癌中的 EGFR 突變沒有顯著關(guān)聯(lián)性。以上矛盾的研究結(jié)論凸顯了EGFR 突變狀態(tài)和 PD-1 / PD-L1 之間的關(guān)系還存在很多未知,有待進一步探索。

繼發(fā)性 EGFR 突變靶向治療效果有限

本例患者在免疫治療耐藥進展之后的腫瘤組織分子病理學(xué)檢測結(jié)果與2019年3月免疫治療前的檢測結(jié)果不同,提示治療前的 EGFR 基因野生型狀態(tài)在免疫治療后出現(xiàn)了突變。 這種突變的發(fā)生可能與免疫治療耐藥有關(guān),從而導(dǎo)致了患者病情再次快速進展。而此時針對 EGFR 突變的靶向藥物能否為此類病人再次帶來一定的緩解,目前還缺乏確切的臨床研究,因為同類型病例非常罕見,難以開展臨床研究。 此前 Chen Xia 報道的患者免疫治療抵抗后出現(xiàn) EGFR L858R 突變,使用吉非替尼2個月,但病灶持續(xù)進展,提示治療無效。本例患者免疫治療耐藥后出現(xiàn)的 EGFR 突變狀態(tài)更為復(fù)雜,同時存在EGFR L858R 經(jīng)典突變和EGFR G873E 罕見突變。

在一項檢測不同 EGFR 突變對EGFR-TKI 藥物反應(yīng)的體外研究中,EGFR G873E 對奧希替尼較為敏感。因此該例患者選擇奧希替尼作為挽救性治療藥物,并且也取得了病灶退縮的療效,但 PFS 時間僅維持了3. 3 個月。 這說明 NSCLC 患者免疫治療耐藥后出現(xiàn)的繼發(fā)性 EGFR 突變不同于原發(fā)性EGFR 突變,對于 EGFR-TKI 類藥物的反應(yīng)差,這也從側(cè)面再次證明了肺癌患者免疫治療耐藥分子機制的復(fù)雜性。

結(jié)語

總之,本例患者的臨床發(fā)現(xiàn)提示了 EGFR 野生型肺腺癌患者在接受 PD-1 單抗藥物治療后出現(xiàn)EGFR 突變,或許是其獲得性耐藥的機制之一,但是何種原因引起的這種 EGFR 突變還未可知,仍需要進一步的研究。 對于該類患者的最佳治療方法目前尚未明確,EGFR-TKI 類藥物單獨使用療效欠佳,治療策略還需要臨床研究以進一步優(yōu)化。 此病例同時也說明在腫瘤患者免疫治療出現(xiàn)耐藥后,再次行分子病理學(xué)檢測是必要的。

參考文獻

[1] HAN Y,LIU D,LI L. PD-1 / PD-L1 pathway: current researches incancer[J]. Am J Cancer Res,2020,10(3): 727 - 742.

[2] SHIN D S,ZARETSKY J M,ESCUIN-ORDINAS H,et al. Primaryresistance to PD-1 blockade mediated by JAK1 / 2 mutations[ J].Cancer Discov,2016,7(2): 188 - 201.

[3] XIA C,ZENG F,ZHANG Y. EGFR exon 21 L858R as an acquired resistance mechanism to nivolumab in a lung cancer patientoriginally driver gene-negative[J]. Thorac Cancer,2019,10(5):1256 - 1259.

[4] GELATTI A C Z,DRILON A,SANTINI F C. Optimizing the sequencing of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in epidermal growth factor receptor ( EGFR) mutation-positive non-small cell  lung cancer (NSCLC)[J]. Lung Cancer,2019,137: 113 - 122.

[5] AKBAY E A,KOYAMA S,CARRETERO J,et al. Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors[J]. Cancer Discov,2013,3(12): 1355 - 1363.

[6] PENG S,WANG R,ZHANG X,et al. EGFR-TKI resistance promotes immune escape in lung cancer via increased PD-L1 expression[J]. Mol Cancer,2019,18(1): 1 - 14.

[7] JI M,LIU Y,LI Q,et al. PD-1 / PD-L1 pathway in non-small-cell lung cancer and its relation with EGFR mutation [ J]. J Transl Med,2015,13: 1 - 6.