資訊|論壇|病例

搜索

首頁 醫(yī)學(xué)論壇 專業(yè)文章 醫(yī)學(xué)進展 簽約作者 病例中心 快問診所 愛醫(yī)培訓(xùn) 醫(yī)學(xué)考試 在線題庫 醫(yī)學(xué)會議

您所在的位置:首頁 > 醫(yī)視角 > 扒一扒:這些年用過的胰島素

扒一扒:這些年用過的胰島素

2015-02-23 17:46 閱讀:2848 來源:丁香園 作者:學(xué)**涯 責(zé)任編輯:學(xué)海無涯
[導(dǎo)讀] 胰島素在 2 型糖尿病患者的控糖中扮演極為重要的角色,對胰島素有“專業(yè)而深刻”的認識對臨床工作的開展有著極大幫助。

    2 型糖尿病患病率不斷增加、人口老齡化等都意味著胰島素的使用和需求將不斷增長。

    胰島素在 2 型糖尿病患者的控糖中扮演極為重要的角色,對胰島素有“專業(yè)而深刻”的認識對臨床工作的開展有著極大幫助。

    近期,Tibaldi 博士對胰島素發(fā)展歷程、研究進展進行了綜述,文章于本月在 The American Journal of Medicine 上發(fā)表。

    那么今天,讓我們和 Tibaldi 博士一起,來扒一扒這些年用過的胰島素。

    基礎(chǔ)胰島素

    1、當前基礎(chǔ)胰島素使用存在什么問題?

    目前被廣泛使用的基礎(chǔ)胰島素主要有:

    (1)中效中性魚精蛋白鋅胰島素;

    (2)基礎(chǔ)胰島素類似物。

    甘精胰島素、地特胰島素為基礎(chǔ)胰島素類似物代表,德谷胰島素也已在歐洲和一些地區(qū)上市。

    各基礎(chǔ)胰島素的效能比較:

    (1)對 2 型糖尿病患者血糖水平的控制方面,基礎(chǔ)胰島素類似物與中性魚精蛋白鋅胰島素相當,且具相對較低的低血糖風(fēng)險。

    (2)但有部分患者使用基礎(chǔ)胰島素類似物后達不到指南所要求的血糖控制目標,這表明基礎(chǔ)胰島素類似物仍有提升的空間。

    當下基礎(chǔ)胰島素使用存在的一些問題:

    (1)外源性基礎(chǔ)胰島素雖盡可能地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌特點,但皮下注射很大程度上改變了胰島素的藥代動力學(xué)。

    皮下注射的胰島素被吸收后進入體循環(huán),一方面有足夠的胰島素進入肝臟而抑制內(nèi)源性葡萄糖的輸出,另一方面則不可避免地造成外周組織的胰島素過多。

    過多的胰島素可能是胰島素相關(guān)體重增長的原因之一,成為阻礙大多數(shù)患者啟用胰島素療法擔(dān)心的問題。

    (2)注射胰島素的藥代動力學(xué)特征與生理性胰島素分泌特點不同,計算正確劑量十分困難。

    生理性胰島素的分泌呈持續(xù)、平穩(wěn)的特點,進餐后可快速增加。而胰島素注射液的吸收曲線一般呈先達到峰值然后逐漸降低的趨勢。

    而且,不同患者間甚至是同一患者每次注射胰島素的吸收曲線也不同。

    因此,胰島素的降血糖效應(yīng)不僅當天不同,而且每天也不相同。如果每天給藥一次,皮下注射的基礎(chǔ)胰島素維持不到 24h 就會消耗殆盡,在沒有或胰島素不足的這段時間內(nèi),高血糖風(fēng)險增加。

    2、如何延緩基礎(chǔ)胰島素類似物的作用?

    (1)改變胰島素制劑處方而改變其藥代動力學(xué)。

    例如,中性魚精蛋白鋅胰島素由胰島素和魚精蛋白鋅的復(fù)合物組成,魚精蛋白鋅能夠降低胰島素的溶解性。

    中性魚精蛋白鋅胰島素的作用持續(xù)時間為 12-18h,降血糖效應(yīng)達峰時間約 4h.

    缺點:中性魚精蛋白鋅胰島素使用前需要將藥物重新懸浮,導(dǎo)致實際給藥劑量存在變化。

    (2)改變胰島素本身的分子結(jié)構(gòu)。

    例如,甘精胰島素的制備通過在基礎(chǔ)胰島素的 B 鏈羧基端加入 2 個精氨酸,用甘氨酸取代 A 鏈 21 位的天冬氨酸被而得到。

    3、基礎(chǔ)胰島素類似物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)情況如何?

    (1)甘精胰島素和地特胰島素在 1 型和 2 型糖尿病患者中的藥效曲線均比中性魚精蛋白鋅胰島素平坦。

    這兩個胰島素類似物的降血糖效應(yīng)沒有峰值,作用平穩(wěn),平均作用持續(xù)時間約 24h.

    (2)德谷胰島素的藥效曲線也十分平滑、穩(wěn)定。

    24h 內(nèi)均呈穩(wěn)定狀態(tài)、平均半衰期 25.4h(甘精胰島素的 2 倍)、作用持續(xù)時間 >42h.

    另外,由于腎臟和肝臟功能受損可影響胰島素的代謝,甘精胰島素和德谷胰島素在肝腎功能受損患者中應(yīng)降低使用劑量。

    4、不同療法中各基礎(chǔ)胰島素作用大 PK

    針對 2 型糖尿病的臨床試驗表明:

    (1)在基礎(chǔ)胰島素 + 口服藥物療法中:就血糖控制水平方面而言,甘精胰島素、地特胰島素與中性魚精蛋白鋅胰島素相當。另外,低血糖發(fā)生率降低,特別是夜間低血糖。德古胰島素對血糖的控制與也甘精胰島素相似。

    (2)在基礎(chǔ)胰島素 + 餐時胰島素治療方案中:相對于中性魚精蛋白鋅胰島素,地特胰島素可更有效降低 HbA1c 水平而不增加低血糖風(fēng)險??偟膩碚f,這兩個藥物血糖控制作用相似。

    而德谷胰島素與甘精胰島素血糖控制也相似,德谷胰島素可以更為靈活的方式給藥,每日一次、間隔 8-40h 而不會失去療效或增加低血糖風(fēng)險。

    地特胰島素組體重增長量始終較低,但每日 2 次給藥劑量使需要的地特胰島素比甘精胰島素多、單位劑量更高。所以,在臨床上,需要根據(jù)患者年齡和并存病對每位患者進行個體化治療。

    5、基礎(chǔ)胰島素的長期安全性如何?

    就胰島素而言,最受關(guān)注的問題是分子改變可能會通過增加胰島素與受體的結(jié)合時間、增加胰島素對** 1 受體的親和性而增加促有絲分裂活性,可能增加腫瘤發(fā)生率。

    但臨床研究、體外分子鑒定表明,甘精胰島素對癌癥發(fā)生率的影響呈中性、地特胰島素的** 1 受體 / 胰島素受體親和性比值≤1 且與胰島素受體解離的方式與人胰島素類似、德谷胰島素的** 1 受體 / 胰島素受體親和性比值以及有絲分裂 / 代謝能力比值也沒有增高。

    速效胰島素

    1、速效胰島素有哪些?

    速效胰島素類似物的研究是為了加速胰島素的吸收,因而能更有效地減小餐后血糖波動,減少因外源性胰島素濃度仍高于所需濃度而引起的低血糖風(fēng)險。

    目前有三種速效胰島素:賴脯胰島素、門冬胰島素和格魯辛胰島素。

    速效胰島素一般僅用于當基礎(chǔ)胰島素或口服藥物不能控制血糖時,使用方法為每日 1-3 次、持續(xù)性皮下輸注。

    2、速效胰島素如何華麗變身?

    3 種速效胰島素類似物都是通過對胰島素 B 鏈的氨基酸序列做了微小改動而得到。

    這些氨基酸取代物使胰島素單體分子聚合成的二聚體和六聚體不穩(wěn)定,皮下注射后可快速解離為單體而被吸收。

    3、速效胰島素類似物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)

    由于 3 種速效胰島素類似物設(shè)計的目的是皮下注射后快速解離為單體,所以它們的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點沒有太大不同。

    3 種速效胰島素類似物的關(guān)鍵特征是:與人胰島素比較,達峰時間短、作用降低快。

    4、速效胰島素與人胰島素作用大 PK

    在基礎(chǔ) + 餐時胰島素治療方案中:賴脯胰島素、門冬胰島素和谷賴胰島素 3 種類似物降低 HbA1c 的作用與人胰島素相似,但降餐后血糖作用優(yōu)于人胰島素,并且賴脯胰島素有降低夜間低血糖的趨勢。

    美國糖尿病協(xié)會、歐洲糖尿病協(xié)給出的指南認為,接受基礎(chǔ)胰島素滴定法治療 3-5 個月空腹血糖達標、但 HbA1c 仍高的 2 型糖尿病患者可選擇速效胰島素。

    5、速效胰島素的長期安全性如何?

    研究表明,3 種速效胰島素類似物與受體結(jié)合的親和性、結(jié)合的時間與人胰島素相似或更低。

    在不同的試驗中,門冬胰島素對**受體的親和性是人胰島素的 81%、谷賴胰島素為 20%-25%、但賴脯胰島素為 156%.

    細胞有絲分裂增加不是一個值得擔(dān)心的問題:細胞實驗顯示,每種胰島素類似物的促有絲分裂能力均比人胰島素的低。

    預(yù)混胰島素

    1、為何要設(shè)計預(yù)混胰島素?

    預(yù)混胰島素或雙相胰島素的設(shè)計用意在于:通過將速效胰島素和中效胰島素組合成一個制劑,以減少每天注射次數(shù)、最大限度地方便患者。

    2、當下有哪些預(yù)混胰島素?

    當下臨床上還沒有理想的速效胰島素和基礎(chǔ)胰島素類似物的混合制劑,因為基礎(chǔ)胰島素類似物不能與其它胰島素混合。

    因此,在預(yù)混制劑中,一部分速效胰島素類似物與精蛋白鋅結(jié)合,轉(zhuǎn)變?yōu)橹行б葝u素。雙時相人胰島素(BHI)含 30% 常規(guī)可溶性人胰島素和 70% 精蛋白鋅人胰島素。

    目前,最廣泛使用的預(yù)混制劑為雙時相門冬胰島素 30(BIAsp 30;諾和銳 70/30)和雙時相賴脯胰島素(Mix 25;優(yōu)泌樂 75/25)。這些藥物分別含有 70%/75% 中效低精蛋白鋅胰島素混懸液和 30%/25% 可溶性速效胰島素。

    3、如何定位預(yù)混胰島素?

    當口服降糖藥物不能控制 2 型糖尿病患者的血糖時,預(yù)混胰島素通常作為初始治療方案。其也是使用基礎(chǔ)胰島素類似物治療后 HbA1c 仍處于較高水平的患者的最佳治療方案。

    4、預(yù)混胰島素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)

    BIAsp 30 的藥代動力學(xué)特征比 BHI 更接近生理性胰島素分泌模式,BIAsp 30 注射后吸收很快、藥物峰濃度高。

    研究還顯示,與人胰島素相比,BIAsp 治療后胰島素的藥代動力學(xué)指標和血糖濃度顯著接近理想的生理狀態(tài)。

    而 BIAsp 和 Mix25 比較,這些指標沒有顯著區(qū)別。

    尚無專門研究預(yù)混胰島素對患者肝腎功能影響的研究。與其它胰島素一樣,在肝腎功能不全患者中,可能需要減少預(yù)混胰島素劑量。

    5、預(yù)混胰島素與各種胰島素作用大 PK

    (1)有研究表明,一般情況下,BIAsp 和 BHI 對 HbA1c 水平控制作用相似,BIAsp 對餐后血糖的控制作用更好一些。

    meta 分析顯示,BIAsp 治療夜間低血糖發(fā)生率明顯低于 BHI 治療,而白天低血糖發(fā)生率比 BHI 治療組明顯升高。

    (2)而 Qayyum 等發(fā)現(xiàn),BIAsp 和 Mix25 與 BHI 比相比,低血糖發(fā)生率沒有任何區(qū)別。

    也就是說,是否應(yīng)當啟動胰島素療法(基礎(chǔ)胰島素或是預(yù)混胰島素)尚缺乏一致的意見。當著手進行胰島素治療時,應(yīng)考慮現(xiàn)實因素,例如患者生活方式和對復(fù)雜的治療方案的依從性。

    6、預(yù)混胰島素的優(yōu)缺點

    (1)預(yù)混胰島素同速效胰島素類似物一樣,為患者提供了很大的便利,因為它們可以在餐時給藥。

    (2)預(yù)混胰島素也為患者提供了易強化的便利性。如果每天注射 1 次不能控制血糖,可 2 次和 3 次追加劑量。

    (3)預(yù)混胰島素的缺點是,速效和中效胰島素部分的劑量不能根據(jù)個體調(diào)整。

    對于大多數(shù)患者來說,這一限制的弊端大于每日注射次數(shù)較少的便利性。

    說再多都不能忘記患者需要啥

    患者最關(guān)心的是胰島素制劑能否適當?shù)乜刂扑麄兊难嵌粫?dǎo)致低血糖,以及治療方案是否簡單、方便。

    1. 就基礎(chǔ)胰島素而言:

    甘精胰島素和地特胰島素控糖作用相當,與中性魚精蛋白鋅胰島素、德谷胰島素比較,低血糖風(fēng)險低。

    德谷胰島素為所有患者帶來了每天一次給藥的希望,它具有更大的給藥靈活性,并降低了夜間低血糖的風(fēng)險。

    2. 就速效胰島素而言:

    未來將致力于研發(fā)皮下注射后能夠被更為快速吸收的分子。

    生活質(zhì)量指標已受到越來越多人重視。低血糖風(fēng)險降低、便利性提高等均體現(xiàn)了生活質(zhì)量,未來的胰島素類藥物將更值得期待。
 


分享到:
  版權(quán)聲明:

  本站所注明來源為"愛愛醫(yī)"的文章,版權(quán)歸作者與本站共同所有,非經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。

  本站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的,且明確注明來源和作者,不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們

  聯(lián)系zlzs@120.net,我們將立即進行刪除處理

意見反饋 關(guān)于我們 隱私保護 版權(quán)聲明 友情鏈接 聯(lián)系我們

Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved