來(lái)自北京生命科學(xué)研究所，美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心等處的研究人員發(fā)表了題為“Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein MLKL Causes Necrotic Membrane Disruption upon Phosphorylation by **3”的文章，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞程序性壞死通路中關(guān)鍵蛋白：**3的特異性底物蛋白MLKL，參與細(xì)胞程序性壞死的具體分子機(jī)制，這將有助于深入探索細(xì)胞程序化壞死作用過(guò)程，也為檢測(cè)細(xì)胞程序化壞死提供了新工具。

    這一研究成果公布在Cell出版社旗下Molecular Cell雜志封面上，文章的通訊作者是北京生命科學(xué)研究所王曉東教授，第一作者為王華翌博士和孫麗明博士，其他研究人員包括302醫(yī)院的王立峰等人。

    我們常聽(tīng)說(shuō)細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death, PCD），這是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，在多細(xì)胞生物去除不需要的或異常的細(xì)胞中起著必要的作用。而細(xì)胞凋亡（apoptosis）則是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動(dòng)的過(guò)程，而是主動(dòng)過(guò)程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用；它并不是病理?xiàng)l件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過(guò)程。

    長(zhǎng)期以來(lái)，人們都將程序性死亡與細(xì)胞凋亡等同看待。直到近年來(lái)大量的研究結(jié)果顯示，細(xì)胞凋亡只是程序性細(xì)胞死亡中發(fā)現(xiàn)較早地一種死亡方式。2005年，著名華人女科學(xué)家袁鈞英發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞非凋亡性的程序性死亡，取名為程序性壞死（necroptosis）。

    研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的程序性壞死由腫瘤壞死因子受體家族以及Toll-like的受體家族啟動(dòng)，并通過(guò)和受體蛋白互作的兩個(gè)蛋白激酶**1和**3傳遞死亡信號(hào)。王曉東實(shí)驗(yàn)室曾在2009年發(fā)現(xiàn)**3是在細(xì)胞程序性壞死通路必不可少的信號(hào)傳遞蛋白，之后他們又利用精密的蛋白分析與化學(xué)生物學(xué)手段，在2012年發(fā)現(xiàn)了**3的特異性底物蛋白MLKL。

    當(dāng)時(shí)王曉東實(shí)驗(yàn)室是在Cell雜志上連發(fā)了兩篇文章，揭示了MLKL蛋白在細(xì)胞壞死中起著關(guān)鍵性作用。這是有關(guān)這一蛋白研究的第一篇文章。他們證實(shí)在**3介導(dǎo)的細(xì)胞壞死信號(hào)通路中，MLKL扮演著**3激酶其中一個(gè)底物的角色。與此同時(shí)，他們還篩選得到一個(gè)抑制細(xì)胞壞死的小分子化合物，通過(guò)特異識(shí)別MLKL阻止壞死信號(hào)的傳導(dǎo)。

    在此基礎(chǔ)上，研究人員又進(jìn)行了深入探索，詳細(xì)描述了MLKL的磷酸化是如何導(dǎo)致了細(xì)胞程序化壞死的分子機(jī)制。MLKL的磷酸化使其從單體狀態(tài)向多聚體狀態(tài)的轉(zhuǎn)化。多聚化的MLKL可以結(jié)合磷酸肌醇(phosphoinositides)和心肌磷脂(cardiolipn)，從而由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜上；并在這些膜結(jié)構(gòu)中形成通透性孔道，從而破壞膜的完整性，引起細(xì)胞壞死。

    同時(shí)這項(xiàng)研究還介紹了王曉東實(shí)驗(yàn)室與Epitomics公司合作開(kāi)發(fā)的能特異識(shí)別人源p-MLKL磷酸化的單克隆抗體，并證明這一磷酸化抗體可作為標(biāo)識(shí)，用于檢測(cè)在體外培養(yǎng)的人源細(xì)胞和人體組織中細(xì)胞程序性壞死是否發(fā)生。

    此外，王曉東實(shí)驗(yàn)室在和北京302醫(yī)院王福生教授的合作中發(fā)現(xiàn)在藥物引起的肝損傷病人活檢組織中有明顯升高的MLKL磷酸化信號(hào)，直接證明了**3/MLKL介導(dǎo)的細(xì)胞死亡程序在人類器官損傷性疾病中被啟動(dòng)了。這些研究有助于深入探索細(xì)胞程序化壞死作用過(guò)程，也為檢測(cè)細(xì)胞程序化壞死提供了新工具。