由肝臟硬度測(cè)定（LSM）、年齡、血清白蛋白和HBVDNA水平構(gòu)建的肝臟硬度測(cè)定-肝癌風(fēng)險(xiǎn)（LSM-HCC）評(píng)分，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)慢乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在近日的《JournalofHepatology》中。

    研究設(shè)計(jì)

    本研究為大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，共1555例慢性乙型肝炎患者接受瞬時(shí)彈性掃描檢查（LSM），其中1035例和520例患者分別被隨機(jī)分配到測(cè)試假設(shè)隊(duì)列和驗(yàn)證假設(shè)隊(duì)列中。臨床肝硬化的CU-HCC評(píng)分被LSM與其他參數(shù)一起進(jìn)行多變量Cox回歸分析所取代。
 

    研究結(jié)果

    在平均隨訪的69個(gè)月中，在測(cè)試假設(shè)隊(duì)列中的38例（3.7％）患者和驗(yàn)證假設(shè)隊(duì)列的17例（3.4％）患者發(fā)展為肝癌。新的LSM-HCC評(píng)分由LSM，年齡，血清白蛋白和乙肝病毒（HBV）DNA水平組成，評(píng)分值的范圍為從0到30。LSM-HCC評(píng)分的受試者操作特征曲線下面積要高于CU-HCC評(píng)分（0.83-0.89vs.0.75-0.81）。評(píng)分界值為11時(shí)，可排除未來5年具有較高陰性預(yù)測(cè)值（99.4％-100％）肝癌。
 

    結(jié)論

    LSM-HCC評(píng)分構(gòu)建于肝臟硬度測(cè)定(LSM)和其他三個(gè)常規(guī)的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（年齡，血清白蛋白和HBVDNA水平）基礎(chǔ)上，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)慢乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

    本研究還發(fā)現(xiàn)：①LSM-HCC評(píng)分要優(yōu)于美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）推薦的HCC風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)；②LSM-HCC評(píng)分不同于血清高HBVDNA對(duì)肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)；③應(yīng)用LSM-HCC對(duì)CHB患者評(píng)分，可根據(jù)評(píng)分結(jié)果對(duì)CHB患者進(jìn)行分層治療，更有效地分配和利用醫(yī)療資源，早期診斷肝癌并提高治愈的機(jī)會(huì)；④谷丙轉(zhuǎn)氨酶是LSM的混雜因素，由于LSM-HCC評(píng)分的高靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，其不會(huì)受到高水平谷丙轉(zhuǎn)氨酶的影響。
 

    知識(shí)連接

    2009年
    香港瑪麗女王醫(yī)院進(jìn)行的研究顯示,以慢性乙肝患者的性別、年齡、乙肝病毒(HBV)DNA水平、核啟動(dòng)子突變和肝硬化等為基礎(chǔ)的評(píng)分系統(tǒng)(GAGHCC),可有效預(yù)測(cè)患者5年和10年的肝細(xì)胞肝癌(HCC)發(fā)生危險(xiǎn)。該研究發(fā)表于《肝臟病學(xué)雜志》(JHepatol2009,50:80)。
    2010年
    如何預(yù)測(cè)慢性乙肝感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)？簡(jiǎn)易肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

    評(píng)價(jià)方法：
 

    在慢性乙肝感染人群自然史研究基礎(chǔ)上采用涉及性別、年齡、肝癌家族史、飲酒史、肝功能（采取血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平ALT代表）、病毒復(fù)制水平（采取HBeAg/HBVDNA）等6項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌風(fēng)險(xiǎn)因素指標(biāo)的體系，給予標(biāo)準(zhǔn)化打分賦值，合計(jì)總分20分，得分越高，則5年或10年的原發(fā)性肝癌發(fā)生率越高。
    以總分7-9分水平代表所有30歲-65歲的HBV感染者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一般水平。
    0-4分水平代表最安全的人群，他們5-10年的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是一般水平的10分之一到百分之一；
    12分及以上為相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高人群：肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在一般水平的10倍以上；
    17分-20分水平屬于相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別最高的人群：肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)接近一般水平的100倍；
    上述評(píng)分系統(tǒng)來至**的大規(guī)模社區(qū)人群肝癌發(fā)生自然史的調(diào)查研究。JClinOncol.2010;28:2437–2444.
    優(yōu)點(diǎn)：給出了一個(gè)簡(jiǎn)易的評(píng)估肝癌發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大小的方法；
    缺點(diǎn)：肝功能檢查、HBVM和HBVDNA等檢查結(jié)果均只是來源于一次的化驗(yàn)結(jié)果。
    提示：這是供醫(yī)生參考使用的一個(gè)評(píng)估病友風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)易方法，其結(jié)果解釋還需要結(jié)合醫(yī)生在掌握病情前提下的綜合判斷。

    2012年
    臺(tái)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者肝癌預(yù)測(cè)因素
    臺(tái)北佛教慈濟(jì)綜合醫(yī)院的Tai-ChungTseng博士及其同事研究發(fā)現(xiàn)，血清乙肝表面抗原(HBsAg)水平可用于預(yù)測(cè)乙肝e抗原(HBeAg)陰性且低病毒載量乙肝患者的肝細(xì)胞癌(HCC)風(fēng)險(xiǎn)。無論乙肝病毒(HBV)DNA水平如何，高水平HBsAg均預(yù)示肝癌風(fēng)險(xiǎn)較高。該研究結(jié)果發(fā)表在《胃腸病學(xué)》5月刊上(Gastroenterology.2012May;142(5):1140-1149.)。
研究者隨訪了2,688例B或C基因型慢性HBV感染但非肝硬化初治患者。受試者入組年齡≥28歲，經(jīng)常接受肝功、血液和腹部超聲等HCC監(jiān)測(cè)檢查，約61%為男性。平均隨訪時(shí)間為14.7年(范圍2.5~25.8年)。
    共計(jì)191例患者在隨訪期間發(fā)生HCC，總發(fā)病率為4.8例/1,000(人·年)，基線至發(fā)生HCC平均間隔時(shí)間為11年(范圍2.5~24.5年)。正如所料，HBeAg陽性、高水平HBVDNA以及高水平丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)均與HCC高發(fā)病率相關(guān)。同時(shí)也觀察到年齡較大、男性和C基因型病毒感染等其他已知HCC風(fēng)險(xiǎn)因素也均與HCC高發(fā)病率相關(guān)。結(jié)果還顯示，HBsAg水平與HCC風(fēng)險(xiǎn)具有量效相關(guān)性。然而，就總體受試者或HBeAg陽性亞組而言，該相關(guān)性比其他預(yù)測(cè)因素相對(duì)較弱。

    鑒于HBeAg陰性和低病毒載量患者缺少HCC風(fēng)險(xiǎn)最佳預(yù)測(cè)因素，研究者對(duì)該類患者HCC風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了深入研究。單變量分析顯示，與HBsAg水平<1,000IU/ml的患者相比，HBsAg水平≥1,000IU/ml者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)比(HR)為5.4。進(jìn)一步的多變量分析仍然顯示高HBsAg水平為HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HR為13.7。
    研究者指出，上述結(jié)果表明，在預(yù)測(cè)HCC發(fā)生方面，HBsAg水平可作為HBVDNA水平的補(bǔ)充，尤其是對(duì)于低病毒載量的患者。HBsAg水平較高的低病毒載量患者比HBsAg水平較低者可能具有更多的HBV整合肝細(xì)胞，整合病毒序列導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加，后者在肝癌發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，這可能是這類患者具有較高HCC風(fēng)險(xiǎn)的原因。

    2013年4月
    慢性HBV感染者肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理規(guī)范
 

    對(duì)于慢性HBV感染者而言，最擔(dān)憂的問題是自己會(huì)不會(huì)得肝癌，因?yàn)?ldquo;乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲的陰影一直糾結(jié)在人們心中。據(jù)了解，東亞地區(qū)40%的慢性乙型肝炎患者會(huì)進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭、肝癌，因此如果乙肝患者能夠預(yù)知自己患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)、做到早期預(yù)防，則是非常有意義的事情。去年4月15日，LancetOncol在線報(bào)告，由中國(guó)**、香港和韓國(guó)學(xué)者聯(lián)合開發(fā)的評(píng)分系統(tǒng)可較準(zhǔn)確地評(píng)估慢性乙肝（CHB）患者的肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)。

    該研究納入中國(guó)**3584例社區(qū)CHB患者，通過多變量Cox（考克斯）比例風(fēng)險(xiǎn)模型（見表）預(yù)測(cè)其3年、5年、10年的HCC風(fēng)險(xiǎn)，并在中國(guó)香港和韓國(guó)1505例住院患者中進(jìn)行了效力驗(yàn)證。
    結(jié)果顯示，該評(píng)分系統(tǒng)總分17分，HCC風(fēng)險(xiǎn)最低與最高者3年、5年和10年的HCC風(fēng)險(xiǎn)范圍分別為0~23.6%、0~47.4%、0~81.6%。在驗(yàn)證組中，該系統(tǒng)預(yù)測(cè)患者3年、5年、10年HCC風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）分別為0.811、0.796和0.769。
    不過，美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Keeffe教授認(rèn)為（www.cmt.com.cn），與同類研究相比，該研究首次提供了對(duì)評(píng)分系統(tǒng)的驗(yàn)證結(jié)果。但不足的是，該系統(tǒng)并未納入一些已知的風(fēng)險(xiǎn)因素，如肝硬化、飲酒、HCC家族史等。此外，其數(shù)據(jù)主要來源于亞洲人群，尚未在白人或非洲人群中得到確認(rèn)。確實(shí)，對(duì)于臨床醫(yī)生來說，關(guān)鍵問題是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能否指導(dǎo)臨床決策。目前看來，該評(píng)分系統(tǒng)可能更有助于確定HCC風(fēng)險(xiǎn)低、不需監(jiān)測(cè)的患者，而不是引起評(píng)分高者監(jiān)測(cè)策略的改變。我想，如果再增加一些肝硬化、飲酒、HCC家族史等方面的分值進(jìn)行改進(jìn)，有可能基于其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步指導(dǎo)抗病毒治療等相關(guān)措施的臨床實(shí)施，以及慢性乙型肝炎患者的長(zhǎng)期管理。
    對(duì)于慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期管理，不單是肝病醫(yī)生的任務(wù)，而且醫(yī)生更要將這種意識(shí)和理念傳遞給病人，讓病人明白該怎么來管理自己的病。據(jù)了解，日本東京大學(xué)醫(yī)院有個(gè)病人管理系統(tǒng)，里面記錄著所有病人的數(shù)據(jù)資料，其中約有8000個(gè)乙肝病人，通過隨訪管理能夠發(fā)現(xiàn)大概80%的早期肝癌。早期肝癌經(jīng)發(fā)現(xiàn)還有治愈的希望，但晚期肝癌就比較嚴(yán)重了，在我們國(guó)家，很多病人都是等出現(xiàn)了癥狀，身體感覺不舒服了才來醫(yī)院就診，這個(gè)時(shí)候發(fā)現(xiàn)的肝癌80%是晚期肝癌。因此，做好慢性病人的管理、隨訪，是早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防肝癌的一種有效手段。
    據(jù)侯金林教授的研究，以下幾種因素都會(huì)加快慢性乙肝患者疾病的發(fā)展進(jìn)程：（1）年齡：年齡越大，乙肝進(jìn)展的可能性越大，一般認(rèn)為超過40歲是比較危險(xiǎn)的；年齡和病因是影響肝臟疾病進(jìn)展至肝硬化的因素；（2）性別：男性比女性發(fā)展的可能性更大；（3）肝癌家族史：有肝癌家族史的人，更容易發(fā)生進(jìn)展（亞洲人發(fā)生肝癌肝硬化的可能性更大）；（4）不良生活方式：如抽煙、喝酒等都會(huì)加重肝臟疾病；（5）環(huán)境因素：某些地方生活環(huán)境不好，食物、水源易受到污染，也是危險(xiǎn)因素；（6）與病毒相關(guān)的乙型肝炎疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素：包括高病毒載量、乙肝病毒基因型、合并感染乙肝和丙肝、病毒突變等。
    針對(duì)第六點(diǎn)，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，病毒載量高，預(yù)示著肝炎進(jìn)展快，發(fā)展為肝癌的可能性也比較大；而乙肝病毒載量越低，肝癌發(fā)生率越低。但是病情進(jìn)展到肝癌，病毒載量一般較低，對(duì)于預(yù)測(cè)肝癌是否采用長(zhǎng)期隨訪的高載量模式是否合適？個(gè)人認(rèn)為，肝損害是HBV感染向肝硬化和肝癌發(fā)展的啟動(dòng)因子，一般而言造成肝損害的主要原因是機(jī)體自身的免疫攻擊，而經(jīng)過反復(fù)免疫攻擊的結(jié)果是病毒量下降，肝硬化和肝癌的可能性增加。而且，免疫耐受造成的高病毒載量往往肝臟損害較輕且抗病毒治療效果較差。如果低病毒載量更容易進(jìn)展為肝硬化和肝癌，則更易于進(jìn)行臨床干預(yù)。當(dāng)然，這些設(shè)想還有待進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，而這個(gè)想法恰恰是對(duì)多年奉為經(jīng)典的**研究的沖擊。必須認(rèn)真閱讀他們的文獻(xiàn)，看看能否找出原則性差錯(cuò)和漏洞，重新設(shè)計(jì)新的研究方案？
    根據(jù)上述慢性乙型肝炎患者基線變量制訂的肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，REACH-B共有17個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，根據(jù)性別、年齡、ALT水平、HBeAg狀態(tài)和HBVDNA病毒載量計(jì)算，最高17分，REACH-B分值越低，HCC風(fēng)險(xiǎn)越低。一般來說，男性較女性分值高；年齡越大分值越高；ALT水平越高分值越高；HBeAg陽性較陰性分值水平高；HBVDNA水平越高分值越高等?；颊邅淼结t(yī)院，醫(yī)生就可以根據(jù)這個(gè)模型評(píng)分表，根據(jù)患者的性別、年齡、轉(zhuǎn)氨酶水平、e抗原水平等指標(biāo)來計(jì)算分值，由于這些指標(biāo)都是變化的，而且因人而異，因此計(jì)算出來的結(jié)果更能真實(shí)地反應(yīng)患者自身的情況。醫(yī)生可以根據(jù)這個(gè)結(jié)果給病人制定個(gè)性化的管理方案，優(yōu)化檢查項(xiàng)目，也就是根據(jù)患者得肝癌的可能性，有針對(duì)性地為他制定一年內(nèi)該做什么檢查、檢查的時(shí)間、檢查的頻率等等。