國(guó)際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.665）在線發(fā)布：來(lái)自第四軍醫(yī)大學(xué)的研究人員證實(shí)，c-Myc介導(dǎo)microRNA-101表觀遺傳沉默導(dǎo)致了肝癌中多條信號(hào)通路異常調(diào)控。
 

    第四軍醫(yī)大學(xué)的楊安鋼(An-GangYang)教授和張瑞(RuiZhang)博士是這篇論文的共同通訊作者。楊安鋼教授是我國(guó)著名的免疫學(xué)專家，其主要從事腫瘤和病毒感染的分子免疫和靶向治療研究。在國(guó)際SCI期刊發(fā)表文章80多篇。

    近年隨著腫瘤研究的深入，miRNA已經(jīng)成為腫瘤生物治療領(lǐng)域的一個(gè)新亮點(diǎn)，越來(lái)越引起研究人員的關(guān)注。miRNAs調(diào)控是一種與RNA干擾既相似又有本質(zhì)區(qū)別的基因表達(dá)調(diào)控方式。miRNAs能抑制許多癌基因和抑瘤基因從而在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起重要的作用。從miRNAs的轉(zhuǎn)錄、加工、成熟到作用于靶mRNAs的過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄因子、miRNAs和靶基因之間組成錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

    癌基因c-Myc編碼一個(gè)保守的、具有螺旋-環(huán)-螺旋及亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的蛋白分子,它在多種癌組織中異常表達(dá),與癌細(xì)胞的增殖、腫瘤血管生成及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,c-Myc能與其它輔調(diào)節(jié)因子如Max形成異源二聚體并調(diào)控上百種基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc調(diào)控miRNA是c-Myc調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，它能改變miRNA的表達(dá)譜，促進(jìn)癌癥發(fā)生。但目前對(duì)于其潛在機(jī)制仍知之甚少。

    miR-101是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要腫瘤抑制miRNA，其具有雙重的作用：促進(jìn)細(xì)胞干細(xì)胞化和轉(zhuǎn)移。通過(guò)抑制EZH2的表達(dá)，miR-101不僅可以控制腫瘤小的增殖，還可控制其轉(zhuǎn)移和侵襲能力。研究證實(shí)，miR-101在一些胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結(jié)腸癌中顯著低表達(dá)，甚至在胰腺癌的轉(zhuǎn)移灶中不表達(dá)。因此，miR-101表達(dá)量下降與腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

    在這篇文章中研究人員報(bào)告稱，證實(shí)c-Myc致癌轉(zhuǎn)錄因子與核心蛋白復(fù)合體PRC2(Polycombrepressivecomplex2)的核心酶蛋白EZH2發(fā)生了物理互作。在人類肝癌中，抑癌miR-101以一種c-Myc介導(dǎo)的方式受到了PRC2復(fù)合物的表觀遺傳抑制。由于miR-101反過(guò)來(lái)可抑制PRC2的兩個(gè)亞基：EZH2和EED的表達(dá)，由此生成了一個(gè)調(diào)控肝癌形成過(guò)程的雙負(fù)反饋環(huán)。他們發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)miR-101表達(dá)可通過(guò)抑制包括STMN1、JUNB和CXCR7在內(nèi)的一群癌基因，抑制肝癌細(xì)胞的多種惡性表型，通過(guò)抑制PRC2激活可進(jìn)一步提高內(nèi)源性miR-101的表達(dá)。此外，研究人員還證實(shí)在肝癌樣本中共表達(dá)c-Myc和EZH2與miR-101較低水平表達(dá)，以及肝癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

    這些研究結(jié)果表明，c-Myc與包含EZH2的PRC2復(fù)合物協(xié)同作用在肝癌形成過(guò)程中沉默了腫瘤抑制性的miRNAs，從而為人類肝癌提供了一些有前景的候選治療靶點(diǎn)。