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新型抗結核藥物—貝達喹啉

2021-09-23 04:00 閱讀:21912 來源:醫(yī)學用藥參考 作者:醫(yī)****考 責任編輯:醫(yī)學用藥參考
[導讀] 當前結核耐藥率不斷上升,為何貝達喹啉被視為耐藥結核患者的福音?
結核病(TB)是嚴重危害人類健康的傳染性疾病,調查研究顯示,截止2018年,全球估計有1000萬例新發(fā)結核病患者,其中約48.4萬例為新發(fā)耐利福平結核病(RR‐TB)患者,而其中78%的患者為耐多藥結核病(MDR‐TB)。



由于抗結核新藥的匱乏,耐藥結核病的治療非常困難,臨床療效差、治療費用高、不良反應大,治療成功率較低,因此,臨床上對于抗結核新藥的研發(fā)迫在眉睫。

貝達喹啉作為新型的二芳基喹啉類抗結核藥物,是50多年來第一個新型抗結核藥物,主要用于耐多藥結核病的治療,為臨床上治療耐藥結核病提供了新的思路,為廣大耐藥結核病患者帶來了福音。

作用機制


貝達喹啉是二芳基喹啉類的代表藥物,通過抑制結核分枝桿菌(MTB)的ATP合成酶而發(fā)揮抗MTB的作用。貝達喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結合,影響ATP合成酶質子泵的活性,導致ATP合成受阻,從而阻止MTB中的ATP能量供應,發(fā)揮抗菌及殺菌作用。由于作用機制不同,貝達喹啉與傳統(tǒng)的抗結核藥物無交叉耐藥性,并對敏感菌株、多藥耐藥菌株以及休眠菌均具有較強的抗菌活性。

藥代動力學


貝達喹啉經(jīng)口服后5h內可達到最大血藥濃度(Cmax)。在研究的最高劑量范圍內(700mg單次給藥),Cmax和藥時曲線下面積(AUC)與給藥劑量呈正比。

貝達喹啉與含約22g脂肪的標準餐(共558kcal)同服時的相對生物利用度較空腹服藥時增加了約2倍,因此,貝達喹啉應與食物同時服用,從而提高其生物利用度。貝達喹啉的血漿蛋白結合率>99.9%,在中央隔室的分布容積可達164L。

貝達喹啉主要在肝臟中經(jīng)CYP3A4氧化降解為N‐單去甲基代謝物(M2)。M2抗MTB的活性是貝達喹啉的20%~60%,無明顯療效,但其血漿濃度升高可能導致QT間期延長。如果將貝達喹啉與CYP3A4誘導劑(如利福平、利福噴丁及利福布汀等利福霉素類藥物)聯(lián)用時,可降低貝達喹啉的血藥濃度,減弱其療效。

相反,貝達喹啉與CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內酯類抗生素和唑類抗真菌藥物)聯(lián)用時,貝達喹啉的血藥濃度升高,但不良事件發(fā)生的風險亦會增加。臨床研究表明,貝達喹啉主要通過糞便排泄,原型藥物通過腎臟清除的量微乎其微。

臨床應用


1.說明書適應癥:貝達喹啉作為聯(lián)合治療的一部分,適用于治療成人(≥18歲)耐多藥肺結核(MDR-TB)。只有當不能提供其他有效的治療方案時,方可使用。

2.超藥物說明書使用:在謹慎評估和嚴密監(jiān)測下,貝達喹啉可用于6~17歲的MDR‐TB或RR‐TB患者;

3.用法用量:

成人:

第1~2周:每次400mg,1次/d,與食物同服;第3~24周:每次200mg,3次/周,與食物同服,2次用藥間隔至少48h。

兒童(≥6歲):

體重16~30kg時,第1~2周:每次200mg,1次/d,與食物同服;第3~24周:每次100mg,3次/周,與食物同服,2次用藥間隔至少48h,每周的總劑量為300mg。

體重>31kg時,第1~2周:每次400mg,1次/d,與食物同服;第3~24周:每次200mg,3次/周,與食物同服,2次用藥間隔至少48h,每周的總劑量為600mg。

如果在治療的第1~2周內漏服了1次本品,患者不必補足漏服的藥物,而應繼續(xù)正常的給藥方案。從第3周起,如果漏服200mg劑量,患者應盡快服用漏服的劑量,然后繼續(xù)每周3次的用藥方案。

注意事項


1.貝達喹啉應在醫(yī)生直接面視督導下治療,患者服藥時應用水送下并整片吞服,并與食物同服。

2.貝達喹啉僅在與其他抗分枝桿菌藥物聯(lián)合治療時使用,以降低出現(xiàn)貝達喹啉耐藥性的風險。治療時應該與至少3種對患者MDR-TB分離菌株敏感的藥物聯(lián)合治療。且須保持整個療程的依從性。漏服或未完成整個療程的治療可能導致治療有效性降低,增加其MTB發(fā)生耐藥的可能性。

3.貝達喹啉用于輕度或中度肝腎損害患者時不需要調整劑量。

4.貝達喹啉可延長QT間期。在治療開始之前以及治療開始之后至少2、12和24周時,應進行心電圖檢查(ECG)。若出現(xiàn)QT間期延長,應進行電解質的監(jiān)測。與其他延長QT間期的藥物包括氟喹諾酮類和大環(huán)內酯類抗菌藥物以及抗分枝桿菌藥物氯法齊明等同服,可增加QT間期延長的風險。

5.服用貝達喹啉時應避免飲酒、攝入含酒精的飲料和使用其他肝臟毒性藥物,尤其是肝功能受損的患者。

6.貝達喹啉通過CYP3A4進行代謝,因此在與CYP3A4誘導劑聯(lián)用期間,其全身暴露量及治療作用可能減弱。因此,在本品治療期間,應避免與強效CYP3A4誘導劑,例如利福霉素類(利福平、利福噴汀和利福布汀)或中效CYP3A4誘導劑,例如依法韋侖,進行聯(lián)用。

7.貝達喹啉與強效CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內酯類抗生素和唑類抗真菌藥物)聯(lián)用時可能增加貝達喹啉的全身暴露量,從而增加發(fā)生不良反應的風險。
 
參考資料
[1]中華醫(yī)學會結核病學分會.中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)[J].中華結核和呼吸雜志,2019,42(10):733-749.
[2]中華醫(yī)學會結核病學分會.抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識(2020年更新版)[J].中華結核和呼吸雜志,2021,44(2):81-87.
[3]初乃惠,周文強,沙巍.非結核分枝桿菌病治療藥品超說明書用法專家共識[J].中國防癆雜志,2020,42(08):769-787.
[4]中華醫(yī)學會結核病學分會,抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識編寫組.抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識[J].中華結核和呼吸雜志,2018,41(6):461-466.
[5]富馬酸貝達喹啉片說明書.2020年版.西安楊森制藥有限公司.

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