治療兒童激素抵抗型腎病綜合征，7種防止策略如何選擇？
2019-05-22 21:55
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來源：愛愛醫(yī)
作者：孫士禮
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 兒科SRNS的治療一直是兒科醫(yī)生所面臨的棘手問題。SRNS在治療過程中往往出現(xiàn)多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應(yīng)，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問題”。
原發(fā)性腎病綜合征(PrimaryNephroticSyndrome，PNS)是兒童最常見的腎小球疾病，糖皮質(zhì)激素治療PNS一直是國內(nèi)外治療公認(rèn)的首選藥物。在其治療過程中，激素抵抗、依賴以及復(fù)發(fā)是臨床經(jīng)常遇到的熱點(diǎn)問題。其中，激素抵抗型腎病綜合征(steroidresistantnephroticsyndrome，SRNS)容易引發(fā)慢性腎臟疾病。本篇復(fù)習(xí)近年來有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)SRNS臨床研究作一綜述：
SRNS是指患者使用常規(guī)劑量(潑尼松1mg/kg·d)的糖皮質(zhì)激素治療8-12周（局灶階段性腎小球硬化癥為16周）無效，或初始使用激素治療有效，復(fù)發(fā)后再次使用激素治療無效[1]。
臨床研究顯示：在PNS患兒中，大多數(shù)患兒對(duì)激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患兒對(duì)激素抵抗[2]；在激素治療敏感的微小病變腎病的兒童，激素抵抗的發(fā)生率約為5%。SRNS是臨床上導(dǎo)致PNS難治的主要原因之一，50%SRNS患者5年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，10年腎存活率僅為40%。
二、發(fā)生機(jī)制
SRNS的發(fā)生機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)課題。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，SRNS的發(fā)生與糖皮質(zhì)激素受體、PNS的病理類型、免疫因素及遺傳因素等方面有關(guān)，但對(duì)于PNS激素抵抗的具體機(jī)制尚無定論[2]。但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有8個(gè)不同的單基因突變可能引起SRNS。其中常染色體隱性遺傳基因NPHS1（編碼nephrin分子）、NPHS2（編碼podocin分子）、LAMB2[編碼層黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[編碼磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色體顯性遺傳基因WT1（Wilms'tumorgene，編碼WT1分子）將導(dǎo)致兒童時(shí)期發(fā)病[3]。
三、防止策略
兒科SRNS的治療一直是兒科醫(yī)生所面臨的棘手問題。SRNS在治療過程中往往出現(xiàn)多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應(yīng)，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問題”。臨床影響激素療效的因素非常復(fù)雜，臨床醫(yī)生應(yīng)該了解NS發(fā)生激素抵抗的諸多相關(guān)因素，全面分析每個(gè)病例的具體情況[1]。
1.積極采取措施，合理有效地控制各種合并癥。
2.加強(qiáng)健康教育，嚴(yán)格遵守醫(yī)囑規(guī)律服用激素，提高治療疾病的信心，降低因激素使用不規(guī)范導(dǎo)致激素抵抗的發(fā)生率。
3.為了更快、更有效的治療并且希望能夠減少激素的遠(yuǎn)期用量，大劑量激素沖擊治療可作為一種治療選擇。大劑量的激素能夠產(chǎn)生顯著但卻短暫的抗炎效應(yīng)，其中許多機(jī)制尚不明了，目前缺乏激素沖擊療法的隨機(jī)對(duì)照研究以觀察其長期療效以及副作用，并且最適劑量也未達(dá)到共識(shí)，由于激素抵抗常常發(fā)生于依從性差、用藥不規(guī)范者，所以激素沖擊仍不失為一種可以嘗試的治療SRNS的方法[3]。
4.選用循證推薦治療方案優(yōu)化治療[4]?？诜h(huán)磷酰胺（CTX）12周的方案（證據(jù)級(jí)別為4級(jí)），環(huán)孢菌素(CsA)方案（證據(jù)級(jí)別為4級(jí)）。靜脈CTX沖擊治療，每月1次，共6次（證據(jù)級(jí)別為2級(jí)）。
5.臨床研究（腎活檢）顯示局灶階段性腎小球腎炎（FSGS）是SRNS的主要病理類型，其次為膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）。對(duì)于SRNS-FSGS患兒，根據(jù)循證基礎(chǔ)推薦的方案：口服CTX12周（I，A級(jí)），推薦無效；CsA至少6月，（I，A級(jí)），推薦有效；靜脈甲基潑尼松龍加烷化劑6個(gè)月-1年（4，D級(jí)），推薦可能有效；靜脈CTX，每月1次，共6次，推薦可能有效[4]。
6.利妥單抗（RTX）治療，初步研究RTX對(duì)小兒SRNS效果明顯且副作用小[3]，有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。
7.中醫(yī)中藥治療[5]。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨(dú)特的優(yōu)勢，在宏觀辨證的根本上，參照微觀辨證（腎活檢、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)），進(jìn)行辨證論治，組方用藥。應(yīng)該認(rèn)真總結(jié)，深入挖掘中醫(yī)中藥獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)，為患者服務(wù)。
四、存在問題
1.對(duì)于SRNS定義中規(guī)定時(shí)間不同：2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組定義為以潑尼松足量治療8周尿蛋白仍陽性[6]；2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以潑尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周繼以潑尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用藥4周后蛋白尿仍為陽性，作為判斷SRNS的標(biāo)準(zhǔn)[7]；考慮到藥物不良反應(yīng)、患兒及患兒家長的依從性，上述概念為8-12周。凡此種種，雖均具有重要的臨床價(jià)值，由于規(guī)定時(shí)間不同，判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，難免造成臨床混亂。
2.2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性，特別提出除外感染、遺傳等因素所致者。附加條件雖然嚴(yán)謹(jǐn)，但實(shí)際臨床使用困難，表現(xiàn)在對(duì)于一些隱匿性感染和遺傳因素，基層限于條件，檢測難以開展，從而難于排除。該標(biāo)準(zhǔn)可能不適合基層單位。
3.目前對(duì)于PNS激素抵抗具體機(jī)制不十分清楚，PNS激素抵抗與細(xì)胞色素P450(CYP450)的關(guān)系國內(nèi)外尚無報(bào)道[2]。勢必影響發(fā)病機(jī)制的全面闡述。
4.目前SRNS某些治療決策循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，有待進(jìn)一步研究將措施再優(yōu)化和提高。
五、小結(jié)
由于糖皮質(zhì)激素抵抗的機(jī)制非常復(fù)雜，國內(nèi)外研究者大多從分子及基因水平去探討糖皮質(zhì)激素抵抗發(fā)生的機(jī)制。CYP450是重要的藥物Ⅰ相代謝酶，可以催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體內(nèi)約有75%的藥物代謝通過CYP450酶進(jìn)行，文獻(xiàn)對(duì)于藥物影響研究頗多，而對(duì)于與激素代謝相關(guān)的CYP450與激素抵抗關(guān)系的研究幾乎是空白[2]。有待進(jìn)一步研究。目前，盡管治療方法較多，仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨(dú)特的優(yōu)勢，期待深入挖掘。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷增加和臨床研究的不斷深入，相信對(duì)SRNS發(fā)生機(jī)制的研究必定會(huì)有新的突破，臨床治療水平也會(huì)有大的提高。
參考文獻(xiàn)
[1]葉琨，彭小梅.激素抵抗型腎病綜合征早期預(yù)測因素的研究進(jìn)展.內(nèi)科，2008，3（6）：917-919
[2]陳春梅，夏運(yùn)成.原發(fā)性腎病綜合征激素抵抗的研究現(xiàn)狀.廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（3）：461-464
[3]劉岳明，楊劍輝.激素抵抗型腎病綜合征機(jī)制及治療進(jìn)展.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐藥綜合征的治療.臨床兒科雜志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩來.激素抵抗型腎病綜合征的中西醫(yī)結(jié)合治療思路.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，（7）：565-567
[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療.中華兒科雜志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建華，王文靜.2012年KDIGO兒童激素耐藥型腎病綜合征的診斷與治療指南與2008年國內(nèi)西安指南比較.中華實(shí)用兒科臨床雜志2013；28(17)：1284-1286
SRNS是指患者使用常規(guī)劑量(潑尼松1mg/kg·d)的糖皮質(zhì)激素治療8-12周（局灶階段性腎小球硬化癥為16周）無效，或初始使用激素治療有效，復(fù)發(fā)后再次使用激素治療無效[1]。
臨床研究顯示：在PNS患兒中，大多數(shù)患兒對(duì)激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患兒對(duì)激素抵抗[2]；在激素治療敏感的微小病變腎病的兒童，激素抵抗的發(fā)生率約為5%。SRNS是臨床上導(dǎo)致PNS難治的主要原因之一，50%SRNS患者5年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，10年腎存活率僅為40%。
二、發(fā)生機(jī)制
SRNS的發(fā)生機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)課題。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，SRNS的發(fā)生與糖皮質(zhì)激素受體、PNS的病理類型、免疫因素及遺傳因素等方面有關(guān)，但對(duì)于PNS激素抵抗的具體機(jī)制尚無定論[2]。但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有8個(gè)不同的單基因突變可能引起SRNS。其中常染色體隱性遺傳基因NPHS1（編碼nephrin分子）、NPHS2（編碼podocin分子）、LAMB2[編碼層黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[編碼磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色體顯性遺傳基因WT1（Wilms'tumorgene，編碼WT1分子）將導(dǎo)致兒童時(shí)期發(fā)病[3]。
三、防止策略
兒科SRNS的治療一直是兒科醫(yī)生所面臨的棘手問題。SRNS在治療過程中往往出現(xiàn)多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應(yīng)，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問題”。臨床影響激素療效的因素非常復(fù)雜，臨床醫(yī)生應(yīng)該了解NS發(fā)生激素抵抗的諸多相關(guān)因素，全面分析每個(gè)病例的具體情況[1]。
1.積極采取措施，合理有效地控制各種合并癥。
2.加強(qiáng)健康教育，嚴(yán)格遵守醫(yī)囑規(guī)律服用激素，提高治療疾病的信心，降低因激素使用不規(guī)范導(dǎo)致激素抵抗的發(fā)生率。
3.為了更快、更有效的治療并且希望能夠減少激素的遠(yuǎn)期用量，大劑量激素沖擊治療可作為一種治療選擇。大劑量的激素能夠產(chǎn)生顯著但卻短暫的抗炎效應(yīng)，其中許多機(jī)制尚不明了，目前缺乏激素沖擊療法的隨機(jī)對(duì)照研究以觀察其長期療效以及副作用，并且最適劑量也未達(dá)到共識(shí)，由于激素抵抗常常發(fā)生于依從性差、用藥不規(guī)范者，所以激素沖擊仍不失為一種可以嘗試的治療SRNS的方法[3]。
4.選用循證推薦治療方案優(yōu)化治療[4]?？诜h(huán)磷酰胺（CTX）12周的方案（證據(jù)級(jí)別為4級(jí)），環(huán)孢菌素(CsA)方案（證據(jù)級(jí)別為4級(jí)）。靜脈CTX沖擊治療，每月1次，共6次（證據(jù)級(jí)別為2級(jí)）。
5.臨床研究（腎活檢）顯示局灶階段性腎小球腎炎（FSGS）是SRNS的主要病理類型，其次為膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）。對(duì)于SRNS-FSGS患兒，根據(jù)循證基礎(chǔ)推薦的方案：口服CTX12周（I，A級(jí)），推薦無效；CsA至少6月，（I，A級(jí)），推薦有效；靜脈甲基潑尼松龍加烷化劑6個(gè)月-1年（4，D級(jí)），推薦可能有效；靜脈CTX，每月1次，共6次，推薦可能有效[4]。
6.利妥單抗（RTX）治療，初步研究RTX對(duì)小兒SRNS效果明顯且副作用小[3]，有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。
7.中醫(yī)中藥治療[5]。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨(dú)特的優(yōu)勢，在宏觀辨證的根本上，參照微觀辨證（腎活檢、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)），進(jìn)行辨證論治，組方用藥。應(yīng)該認(rèn)真總結(jié)，深入挖掘中醫(yī)中藥獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)，為患者服務(wù)。
四、存在問題
1.對(duì)于SRNS定義中規(guī)定時(shí)間不同：2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組定義為以潑尼松足量治療8周尿蛋白仍陽性[6]；2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以潑尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周繼以潑尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用藥4周后蛋白尿仍為陽性，作為判斷SRNS的標(biāo)準(zhǔn)[7]；考慮到藥物不良反應(yīng)、患兒及患兒家長的依從性，上述概念為8-12周。凡此種種，雖均具有重要的臨床價(jià)值，由于規(guī)定時(shí)間不同，判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，難免造成臨床混亂。
2.2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性，特別提出除外感染、遺傳等因素所致者。附加條件雖然嚴(yán)謹(jǐn)，但實(shí)際臨床使用困難，表現(xiàn)在對(duì)于一些隱匿性感染和遺傳因素，基層限于條件，檢測難以開展，從而難于排除。該標(biāo)準(zhǔn)可能不適合基層單位。
3.目前對(duì)于PNS激素抵抗具體機(jī)制不十分清楚，PNS激素抵抗與細(xì)胞色素P450(CYP450)的關(guān)系國內(nèi)外尚無報(bào)道[2]。勢必影響發(fā)病機(jī)制的全面闡述。
4.目前SRNS某些治療決策循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，有待進(jìn)一步研究將措施再優(yōu)化和提高。
五、小結(jié)
由于糖皮質(zhì)激素抵抗的機(jī)制非常復(fù)雜，國內(nèi)外研究者大多從分子及基因水平去探討糖皮質(zhì)激素抵抗發(fā)生的機(jī)制。CYP450是重要的藥物Ⅰ相代謝酶，可以催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體內(nèi)約有75%的藥物代謝通過CYP450酶進(jìn)行，文獻(xiàn)對(duì)于藥物影響研究頗多，而對(duì)于與激素代謝相關(guān)的CYP450與激素抵抗關(guān)系的研究幾乎是空白[2]。有待進(jìn)一步研究。目前，盡管治療方法較多，仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨(dú)特的優(yōu)勢，期待深入挖掘。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷增加和臨床研究的不斷深入，相信對(duì)SRNS發(fā)生機(jī)制的研究必定會(huì)有新的突破，臨床治療水平也會(huì)有大的提高。
參考文獻(xiàn)
[1]葉琨，彭小梅.激素抵抗型腎病綜合征早期預(yù)測因素的研究進(jìn)展.內(nèi)科，2008，3（6）：917-919
[2]陳春梅，夏運(yùn)成.原發(fā)性腎病綜合征激素抵抗的研究現(xiàn)狀.廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（3）：461-464
[3]劉岳明，楊劍輝.激素抵抗型腎病綜合征機(jī)制及治療進(jìn)展.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐藥綜合征的治療.臨床兒科雜志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩來.激素抵抗型腎病綜合征的中西醫(yī)結(jié)合治療思路.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，（7）：565-567
[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療.中華兒科雜志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建華，王文靜.2012年KDIGO兒童激素耐藥型腎病綜合征的診斷與治療指南與2008年國內(nèi)西安指南比較.中華實(shí)用兒科臨床雜志2013；28(17)：1284-1286
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