關于炎癥與癌癥之間的癡纏糾結早已不是什么新聞了，幾年前一篇Nature文章就道出了炎癥與癌癥易感性的關系，研究人員通過一種特殊的小鼠種系，利用遺傳技術定位與炎癥、血管發(fā)生、細胞復制和腫瘤易感的基因聯系起來。近期發(fā)布在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上的一項研究也發(fā)現炎癥造成了全球大約16%的新癌癥病例。

    但是這兩者之間到底存在著什么樣的關聯呢？大多數癌癥在形成前并沒有出現慢性炎癥，那么在大多數實體腫瘤中檢測到的所謂的“腫瘤引起炎癥”的機制又是什么呢？近期Nature，Cancer Cell雜志接連發(fā)表文章，進一步解析了這種“不解之緣”。

    IL-15誘發(fā)特殊免疫細胞癌變

    來自俄亥俄州立大學的研究人員發(fā)現當與炎癥相關的白細胞介素15（IL-15）在體內高水平存在的時候，就會導致稱為大顆粒淋巴細胞（LGLs）的特殊免疫細胞變成癌細胞。這部分解釋了炎癥引發(fā)癌癥的詳細機制。

    生物機體在遇到入侵病原體的時候，IL-15就會誘導天然殺傷性細胞的生成和增殖，而這些細胞正是破壞癌細胞和被病毒感染的細胞的免疫細胞。研究人員發(fā)現IL-15與正常的GLs表面受體的結合，能促進細胞致癌基因Myc的表達。這種高Myc水平反過來有會導致染色體不穩(wěn)定性和更多基因突變的變化，并且激活DNA甲基化——DNA甲基化會關閉一批基因，包括通常會抑制癌生長的重要基因。

    研究人員通過LGLs白血病樣品，以及一個小鼠模型，進一步還發(fā)現正常的人類大顆粒淋巴細胞接觸白細胞介素15（IL-15）會導致了細胞增殖、染色體不穩(wěn)定性和全局DNA超甲基化，其中過多的IL-15激活了大顆粒淋巴細胞的致癌基因Myc，從而導致了一系列的遺傳不穩(wěn)定性。

    癌癥通過新機制觸發(fā)炎癥

    除此之外，另外來自哈佛大學的研究人員發(fā)現某些癌癥通過微生物依賴機制觸發(fā)炎癥反應推動了癌癥形成和生長。形成中的腫瘤破壞組織穩(wěn)態(tài)（組織的正常、健康功能），部分原因是因為它們缺乏一種特異的保護性蛋白質覆蓋層和上皮細胞間緊密的密封。

    上皮細胞是覆蓋在大多數內表面和器官上的基礎細胞類型。沒有覆蓋層和細胞密封，存在于結腸的通常為良性的共生細菌能夠進入到腫瘤中被免疫細胞認作入侵者，啟動炎癥反應。

    在腫瘤中細胞與細胞間的接觸存在缺陷，進一步使得微生物產物從腸管腔進入腫瘤。這些微生物產物被腫瘤相關性巨噬細胞和樹突狀細胞所識別。而通常情況下這些細胞通過腸屏障與共生微生物隔離。

    而當研究人員采用廣譜抗生素組合來減少共生微生物時，腫瘤引發(fā)的炎癥和腫瘤生長受到抑制。這表明在沒有潛在慢性炎癥的情況下形成的癌癥中可以減少腫瘤引發(fā)的炎癥。

    更多的可能

    還有來自麻省理工學院的研究人員分析了感染肝螺桿菌的小鼠，肝螺桿菌可引起小鼠形成與人類炎性腸病相似的疾病。在20周里，小鼠形成了肝臟和結腸慢性感染，其中一些小鼠形成了結腸癌。

    在整個20周的時期內，研究人員檢測了十幾種對DNA、RNA和蛋白質的不同類型的損傷。他們還檢測了組織損傷，測量了隨著感染的進程哪些基因被開啟和關閉。其中一個關鍵的發(fā)現是肝臟和結腸對于感染做出了不同的反應。不同之處在于在肝臟中DNA修復系統(tǒng)更活躍，而在結腸中則不太活躍，即便兩種組織正遭受相同的DNA損傷。

    研究人員還發(fā)現了在小鼠和人類中幾種從前未知的DNA損傷類型，其中一種涉及DNA組成元件鳥嘌呤的氧化導致了兩種新產物spiroiminodihydantoin 和 guanidinohydanotoin。這些都有助于解析炎癥與癌癥之間的關聯。

    此前也有科學家指出了miRNAs在其中的作用：炎癥刺激了一種microRNA分子（miR-155）水平的升高。這導致參與DNA修復的蛋白水平下降，使基因自發(fā)突變率更高，從而導致癌癥。

    這些研究都將有助于解開炎癥與癌癥之間的機制關聯，從而更好的發(fā)現治療癌癥和炎癥的方法。