病例介紹

    一般情況：患者，男，69歲。

    主訴：乏力、易饑、多飲、多尿14年，間斷頭暈、心慌、多汗2月。

    現(xiàn)病史：14年前開(kāi)始出現(xiàn)乏力、易饑、多飲、多尿，測(cè)空腹血糖22.2 mmol/L，診斷為“2型糖尿病”。先后口服自制中藥及降糖靈片，血糖控制可。1年前改為“格列齊特片，80 mg，bid”，血糖波動(dòng)于7~9 mmol/L。半年前體檢查肌酐高（具體不詳），改用“諾和銳30早18u，晚12u”餐前10分鐘皮下注射，血糖控制可。2月前頻繁于凌晨3~4點(diǎn)出現(xiàn)心慌、多汗、煩躁，測(cè)血糖波動(dòng)于2.2~3.2 mmol/L，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。監(jiān)測(cè)空腹血糖2~4 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖10 mmol/L左右。曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，晚餐前胰島素減至4u，睡前少量加餐，上述癥狀仍間斷發(fā)作。1月前換用“諾和銳早6u、中6u、晚4u餐前10分鐘皮下注射”，血糖餐前8~10 mmol/L左右，餐后2小時(shí)18 mmol/L左右，仍有夜間低血糖，故停用胰島素，改用“諾和龍片早2 mg、中2 mg、晚2 mg” 餐前口服，空腹血糖3~4 mmol/L。偶有夜間癥狀性低血糖。故以“2型糖尿病合并低血糖原因待查”收住科。

    既往史：“高血壓病”5年，血壓最高170/110 mmHg，現(xiàn)口服“絡(luò)活喜片 5 mg qd，倍他樂(lè)克片 25 mg qd”，血壓控制可；其父有“高血壓”病史。夜間低血糖發(fā)作時(shí)血糖：3.46 mmol/L，空腹胰島素：>1000 uIU/ml，空腹C肽：7.1 ng/ml（停胰島素1周）。

    查體：Bp 140/80 mmHg，H 171 cm，Wt 70.0kg ，BMI 23.9 （kg/m2）。

    輔助檢查：
    入院后查肝腎功能正常，行OGTT+INS+C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，ANA、ds-DNA、ENA抗體譜正常，HbA1C：9.6%，甲狀腺功能正常，TPO-Ab 362.1IU/ml↑（0~34），TgAb 153.5 IU/ml↑（0~115），TSAb4.3 IU/ml（1~10）。
    腹部CT示：右側(cè)腎上腺小腺瘤，原醛腺瘤？腎素-血管緊張素-醛固酮立臥位正常，24小時(shí)尿ALD、24小時(shí)尿兒茶酚胺、 3-甲氧基腎上腺素、3-甲氧基去甲腎上腺素、ACTH+COR節(jié)律及24hUFC均正常。

    治療經(jīng)過(guò)：
    予二甲雙胍片（格華止）850 mg bid po，吡格列酮 15 mg qd po，血糖穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入泌尿外科行“后腹腔鏡下右側(cè)腎上腺切除術(shù)”，取出腎上腺結(jié)節(jié)3 cm*2 cm*0.5 cm，病理（右側(cè)腎上腺）考慮為皮質(zhì)增生。術(shù)后轉(zhuǎn)入我科，仍應(yīng)用二甲雙胍與吡格列酮，血糖較高。加用格列美脲2 mg bid po，吡格列酮加量至 30 mg tid po，甘精胰島素10u早餐前皮下注射，血糖逐漸下降至滿意。
 

    專家點(diǎn)評(píng)：

    患者為注射胰島素后出現(xiàn)的低血糖，首先考慮是否為藥物性低血糖。胰島素劑量為諾和銳30早18u，晚12u時(shí)，低血糖發(fā)生似乎可用胰島素注射量過(guò)大來(lái)解釋，但晚餐前改為速效諾和銳后，仍有低血糖發(fā)生。由于患者肝腎功能正常（患者的肌酐高無(wú)證據(jù)，入院后肝腎功能正常），可排除藥物代謝、排泄異常。其低血糖多出現(xiàn)于凌晨3~4時(shí)及空腹，胰島素用量?jī)H為4u，因此，以藥物正常的作用特點(diǎn)及藥物劑量作為低血糖發(fā)作的原因并不客觀。

    OGTT+INS+C肽試驗(yàn)提供了新的診斷信息：停用胰島素1周后，空腹胰島素及OGTT試驗(yàn)均提示高胰島素血癥（>1000 uIU/ml），C肽也增高，但C肽與胰島素的增高不平行，呈分離狀態(tài)。根據(jù)患者為注射胰島素4月后出現(xiàn)的頻繁夜間及空腹低血糖，餐后高血糖，考慮為注射外源性胰島素后引起的免疫性胰島素抵抗性低血糖癥，此病常見(jiàn)于使用動(dòng)物胰島素的患者（95%），但也有使用人胰島素及胰島素類似物后出現(xiàn)的報(bào)道，該病的關(guān)鍵是血中存在高滴度的胰島素抗體（Insulin antibody，IA）。首先，因IA結(jié)合容量大，而親和力低，較高濃度的高結(jié)合容量的IA可延緩胰島素發(fā)揮作用，導(dǎo)致餐后高血糖，而同時(shí)又可作為胰島素載體，在空腹?fàn)顟B(tài)下有可能與胰島素解離，致血中游離胰島素濃度升高，發(fā)生空腹低血糖；其次，當(dāng)血中存在胰島素抗體時(shí)，血中游離的胰島素抗體或胰島素/胰島素抗體復(fù)合物中的胰島素均可與標(biāo)記抗原（125I-INS）或試劑盒的胰島素抗體結(jié)合，故此時(shí)可測(cè)定出明顯升高的免疫活性胰島素，但其實(shí)際反應(yīng)的是血中存在高濃度胰島素抗體而非真正高水平的胰島素，而化學(xué)發(fā)光法測(cè)定的血**胰島素水平可以在一定程度上排除這種干擾，這可以解釋外院與入院后測(cè)定的胰島素值差距較大；最后，因胰島素原結(jié)構(gòu)中包含C肽，故IA陽(yáng)性的患者測(cè)定免疫反應(yīng)性C肽水平也是高的（反映了游離的C肽和自身抗體結(jié)合的胰島素原的水平），但由于胰島素原在血中所占比例不高，故測(cè)定的總C肽水平相對(duì)高濃度的胰島素水平仍明顯偏低，呈C肽和胰島素的分離狀態(tài)。這似乎可以解釋患者的所有癥狀，但診斷此病的核心是IA陽(yáng)性，雖IA與胰島素自身抗體（Insulin autoantibody，IAA）形成機(jī)制不同，但因目前臨床常用的放射結(jié)合分析的方法不能區(qū)分二者，而患者兩次IAA均陰性，且治療上單用二甲雙胍片和吡格列酮后血糖控制差，加格列美脲和甘精胰島素后血糖才逐漸穩(wěn)定，也不支持該病，理由為該病治療需停用胰島素，若應(yīng)用胰島素須聯(lián)合激素或免疫抑制劑，因胰島素的再次應(yīng)用會(huì)促進(jìn)抗體形成而加重病情進(jìn)展，而該患者應(yīng)用胰島素聯(lián)合增敏劑后胰島素水平逐漸下降，且未再有低血糖發(fā)生。故免疫性胰島素抵抗性低血糖癥亦不支持，患者無(wú)其他自身免疫疾病及含巰基藥物服用史，故胰島素自身免疫綜合征也可排除。

    患者有糖尿病病史，腹部CT示胰腺正常，胰島素增高但C肽增高不明顯，治療后低血糖癥狀消失，血中胰島素濃度下降，胰島素瘤可排除；磺脲類藥物也可引起胰島素分泌，血中胰島素原、胰島素和C肽均升高，但停用磺脲類藥物后兩次行OGTT+INS+C肽釋放試驗(yàn)均提示胰島素和C肽高，故高胰島素血癥不能用磺脲類藥物的使用來(lái)解釋。肝腎功能、腎上腺功能及甲狀腺功能正常，可排除肝功能衰竭、腎功能不全及腎上腺和甲狀腺功能低下引起的低血糖。

    患者2型糖尿病，長(zhǎng)期藥物治療效果理想，提示胰島功能尚可，實(shí)驗(yàn)室檢查：高胰島素血癥，而胰島素抵抗可隨年齡增加而增強(qiáng)，故考慮為在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上，應(yīng)用胰島素或磺脲類藥物后產(chǎn)生的藥物性低血糖，最終診斷：1.2型糖尿病并老年性胰島素抵抗 藥物性低血糖；2.原發(fā)性高血壓 極高危；3.腎上腺結(jié)節(jié)性增生（無(wú)功能）。