日前，清華大學生命學院教授施一公帶領的研究團隊在老年癡呆癥致病機理研究上取得巨大突破，其首次在世界上公布的老年癡呆癥致病蛋白酶三維結構分辨率高達3.4埃，較去年6月該團隊公布的三維結構分辨率有顯著提高，為開發(fā)治療這一病癥的高效藥物奠定基礎。該研究成果已于8月18日在線發(fā)表于《自然》雜志。

    老年癡呆癥是神經退行性疾病，臨床表現(xiàn)為腦組織切片中出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經元逐漸死亡，認知和記憶能力受損，病人逐漸喪失***生活能力，最后腦功能嚴重受損直至死亡。統(tǒng)計結果表明，我國目前患該病的人數(shù)高達500萬，約占世界患者總數(shù)的四分之一。由于預防止療手段不足，缺乏特效藥物，該疾病逐漸有發(fā)病年齡提前、發(fā)病人數(shù)增加的趨勢。

    目前研究證明，老年癡呆癥的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關。淀粉樣斑塊的形成又與導致老年癡呆癥發(fā)病的蛋白γ分泌酶有關。γ分泌酶由四個亞基組成，其中之一為早老素。目前已知有200多個突變導致早老素乃至γ分泌酶功能異常，從而引起老年癡呆癥。

    日前，施一公研究團隊計算構建出了3.4埃原子分辨率的γ分泌酶三維結構。3.4埃的分辨率使得觀察絕大部分氨基酸的側鏈以及胞外區(qū)部分糖基化修飾和結合的脂類分子成為可能。

    這一研究進展對確定引起老年癡呆癥的基因突變位置具有重要意義。在高分辨結構的基礎上，施一公研究團隊對早老素的致病性突變體進行了研究，發(fā)現(xiàn)這些突變主要集中在兩個較為集中的區(qū)域內，分別為跨膜區(qū)TM2-5以及TM6-9。他們對于其中一些突變體進行了生化性質研究，發(fā)現(xiàn)這些突變對于γ分泌酶的酶切活性的影響各不相同，因此對于已有的老年癡呆癥的致病機理提出了新的課題。