幾年前，有研究人員曾描述過一個(gè)土耳其家庭，其家庭成員以四足行走，因?yàn)樗麄內(nèi)狈ζ胶飧?。這種情況是由罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病CAMRQ（細(xì)胞脂質(zhì)泵的突變所導(dǎo)致）引起的。但是，為什么遺傳錯(cuò)誤會(huì)產(chǎn)生如此嚴(yán)重的后果，尚不明確。

    這一發(fā)現(xiàn)，為丹麥一項(xiàng)脂質(zhì)泵重要功能（所謂的翻轉(zhuǎn)酶，將脂質(zhì)從膜的一側(cè)翻轉(zhuǎn)到另一側(cè)的酶）的機(jī)制研究，提供了靈感。目前，來自丹麥奧胡斯大學(xué)的研究人員提出了一個(gè)假說，可以解釋翻轉(zhuǎn)酶如何發(fā)揮作用，從而發(fā)現(xiàn)了困擾研究人員多年的一個(gè)基本研究問題的答案。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《PNAS》雜志。

    世界各地研究人員的基本問題

    在細(xì)胞中有14種不同類型的翻轉(zhuǎn)酶。丹麥研究人員與來自瑞士和加拿大的同事合作，對(duì)脂質(zhì)分子如何在兩層細(xì)胞膜之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，提出了一種模型。在實(shí)驗(yàn)室中，研究人員通過在一種翻轉(zhuǎn)酶（ATP8A2）上模仿土耳其家族突變，制備了這種模型，然后利用計(jì)算機(jī)模擬來研究翻轉(zhuǎn)酶的結(jié)構(gòu)變化。

    本文第一作者、博士后Anna Lindel?v Vestergaard指出：“利用這個(gè)模型，我們發(fā)現(xiàn)了被稱為‘巨大底物問題’的可能答案。以前我們一直不能解釋，一個(gè)相對(duì)較小的蛋白質(zhì)如何運(yùn)輸細(xì)胞膜中的大脂質(zhì)分子。自翻轉(zhuǎn)酶蛋白質(zhì)的存在和大小變得出名以來，這個(gè)根本問題一直困擾著世界各地的研究人員。利用新的知識(shí)，我們可以了解突變?nèi)绾胃蓴_脂質(zhì)運(yùn)輸機(jī)制，從而以這種方式引發(fā)疾病。”

    基于丹麥的一項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)研究

    這項(xiàng)研究，是基于諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、丹麥科學(xué)家Jens Christian Skou所奠定的研究基礎(chǔ)，他在20世紀(jì)50年代首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞泵功能，所謂的鈉鉀泵，并于1997年因發(fā)現(xiàn)鈉鉀泵而被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。多年來，鈉鉀泵一直是奧胡斯大學(xué)的一個(gè)重點(diǎn)研究領(lǐng)域。

    翻轉(zhuǎn)酶和鈉鉀泵屬于一組泵蛋白，該蛋白組共有36種不同的泵蛋白，存在于人體細(xì)胞的細(xì)胞膜中。這些泵至關(guān)重要，翻轉(zhuǎn)酶的遺傳缺陷除了引起土耳其家族疾病之外，還可以引起致命的Byler肝臟疾病、非自愿不生育和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默氏病。

    Anna Lindel?v Vestergaard博士稱：“細(xì)胞內(nèi)的36個(gè)泵中有14個(gè)是翻轉(zhuǎn)酶。僅僅出于這個(gè)原因，我們就有理由相信，它們發(fā)揮了重要的作用。翻轉(zhuǎn)酶的遺傳缺陷，可能會(huì)引起比我們當(dāng)前認(rèn)識(shí)到的疾病還要更多的疾病?；镜目茖W(xué)認(rèn)識(shí)是第一步。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，它可以使我們更好地診斷和治療翻轉(zhuǎn)酶錯(cuò)誤所引發(fā)的疾病。這一新知識(shí)，也可以用于新藥開發(fā)，因?yàn)榉D(zhuǎn)酶也能轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物。一旦我們知道藥物如何能夠進(jìn)入細(xì)胞，它就可以使治療更有針對(duì)性和更有效。”

    邁向更多知識(shí)的重要一步

    翻轉(zhuǎn)酶可確保脂質(zhì)雙層之間有不對(duì)稱性，以便于使膜彎曲，這是必要的，以使細(xì)胞能夠分裂或融合。這也意味著，翻轉(zhuǎn)酶在某些過程中具有重要的意義，如胚胎發(fā)育、受精和細(xì)胞到血液中的激素排泄。

    本研究通訊作者Peter Andersen教授指出：“我們推測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)的基本機(jī)制，對(duì)于人類和動(dòng)物中所有的翻轉(zhuǎn)酶來說，都是非常普遍的。所以，這是邁向更多知識(shí)的第一步。”