隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物相關(guān)臨床研究的不斷探索，免疫治療方案已被證明為晚期NSCLC患者帶來了顯著且長(zhǎng)期的生存獲益。隨之而來，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)藥物臨床用藥時(shí)長(zhǎng)的討論也成為目前臨床上十分關(guān)注的話題之一。本篇綜述文章就該熱點(diǎn)話題進(jìn)行了全方面的分析探討，針對(duì)接受抗腫瘤免疫治療且長(zhǎng)期獲益的NSCLC患者，希望在最大程度避免患者疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的前提下，減輕患者因用藥所帶來的藥物毒性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

 【免疫用藥時(shí)長(zhǎng)與療效關(guān)系的探索】 

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌患者約占肺癌患者總?cè)藬?shù)的85%，而晚期NSCLC患者在初診患者中占半數(shù)以上【1, 2】。得益于PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)類藥物的迅速發(fā)展，一線接受免疫檢查點(diǎn)藥物治療的晚期NSCLC患者5年生存率已接近20%【3, 4】?；谠谕砥贜SCLC治療中所展現(xiàn)出的顯著療效，無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，NCCN指南已全面推薦晚期非鱗/鱗狀NSCLC一線優(yōu)先使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物。截至目前，我國(guó)已批準(zhǔn)多款PD-(L)1藥物用于晚期NSCLC患者的一線治療。除此之外，基于全球多中心III期RATIONALE-303研究，我國(guó)也已批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于治療接受鉑類化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的二或三線局晚/晚期NSCLC患者【5】。 

隨著免疫治療的廣泛應(yīng)用，臨床實(shí)踐中觀察到了很多不同于傳統(tǒng)治療的非典型反應(yīng)特征，為免疫治療的臨床決策帶來了新的問題和挑戰(zhàn)，例如在臨床實(shí)踐中，免疫治療什么時(shí)間停藥？最佳的免疫治療時(shí)長(zhǎng)如何確定？ 

目前，已開展的三期臨床研究中對(duì)于治療時(shí)長(zhǎng)的規(guī)定，部分研究允許患者可持續(xù)治療至疾病進(jìn)展(PD)，另也有部分研究規(guī)定患者可持續(xù)治療至最長(zhǎng)2年或出現(xiàn)不可接受的毒副反應(yīng)。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究中對(duì)于已完成研究規(guī)定的2年免疫治療的患者進(jìn)行了分析，在兩項(xiàng)研究中，分別有57和55例患者完成了35個(gè)周期（2年）帕博利珠單抗治療，長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，這部分接受了2年免疫治療患者的長(zhǎng)生存獲益顯著，3年OS率達(dá)到70%左右，進(jìn)而說明ICIs持續(xù)治療為患者帶來持續(xù)獲益。同時(shí)安全性數(shù)據(jù)顯示，完成了35個(gè)周期免疫治療的患者在更長(zhǎng)的隨訪周期中，后續(xù)并未出現(xiàn)更多的irAE問題【3, 4】。然而，由于存在潛在的幸存者偏差，該數(shù)據(jù)為我們帶來的提示作用還需進(jìn)一步的探討。 

CheckMate 153研究進(jìn)一步探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的用藥時(shí)長(zhǎng)與療效及藥物毒性之間的相關(guān)性【7】。該隨機(jī)對(duì)照IIIB/IV期研究納入了既往系統(tǒng)性化療失敗的晚期NSCLC患者，接受納武利尤單抗治療。后續(xù)將已完成1年納武利尤單抗治療的患者隨機(jī)分為兩組，繼續(xù)接受納武利尤單抗治療（持續(xù)治療組，N=127），或停用納武利尤單抗（免疫治療1年后停藥組，N=125）。結(jié)果顯示，與免疫治療1年后停藥的患者相比，持續(xù)治療患者的PFS（24.7 vs 9.4個(gè)月，HR=0.56，95% CI: 0.37–0.84）和OS（NR vs 28.8個(gè)月，HR=0.62，95%CI: 0.42-0.92）均更長(zhǎng)，其中PR/CR的患者能從后續(xù)持續(xù)治療中獲益更多（圖1）。

圖1. CheckMate 153生存分析：超過1年免疫治療 vs 1年免疫治療【7】 

RATIONALE 304是一項(xiàng)探索替雷利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療晚期非鱗NSCLC的III期臨床試驗(yàn)，該研究的探索性分析首次揭示了IO+化療一線治療晚期非鱗NSCLC的腫瘤緩解特征。結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組應(yīng)答者的中位至緩解時(shí)間（TTR）為7.9周（范圍：5.1-33.3周），但患者首次獲得緩解的時(shí)間存在較大個(gè)體化差異，近50%的應(yīng)答者在第二次評(píng)估后（≥4周期治療后）出現(xiàn)首次緩解。此外，在首次觀察到腫瘤緩解后，75%的患者通過持續(xù)治療腫瘤進(jìn)一步退縮，從首次緩解到獲得最大腫瘤緩解的中位時(shí)間為3.6個(gè)月（約5個(gè)周期），腫瘤緩解深度更深的應(yīng)答者，PFS相對(duì)更長(zhǎng)（圖2）【6】，提示持續(xù)治療可為患者帶來持續(xù)獲益，在條件允許的情況下，應(yīng)盡可能防止治療早期終止用藥。 

圖2. 替雷利珠單抗聯(lián)合化療組應(yīng)答者的腫瘤緩解情況及不同緩解深度應(yīng)答者的PFS 

 【免疫進(jìn)展后繼續(xù)治療（TBP）和免疫跨線治療的探索】 

免疫治療已在晚期NSCLC的一線治療中得到普及，然而盡管有部分患者能夠取得長(zhǎng)期生存獲益，多數(shù)患者最終會(huì)面臨免疫耐藥，關(guān)于免疫治療進(jìn)展后的治療策略選擇，以及TBP或免疫跨線治療的可行性，已成為了目前臨床探索的熱門話題。已有研究顯示，針對(duì)特定人群，例如一線免疫治療后出現(xiàn)局部進(jìn)展的晚期NSCLC患者，繼續(xù)原免疫治療方案的同時(shí)聯(lián)合局部治療手段可能為患者帶來獲益，目前有多項(xiàng)相關(guān)研究正在探索之中【8】。而對(duì)于免疫治療后廣泛進(jìn)展的晚期NSCLC患者，多項(xiàng)小樣本研究提示，更換聯(lián)合的化療藥物/抗血管等藥物的免疫跨線方案，有望調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫耐藥，潛在提升患者的后線治療生存獲益（圖3）。 

圖3. 針對(duì)免疫耐藥人群不同治療策略的小樣本研究探索 

目前有多項(xiàng)III期臨床研究正在開展免疫跨線治療相關(guān)探索，期待相關(guān)研究結(jié)果能夠?yàn)槊庖吣退幦巳禾峁└啻_證性的數(shù)據(jù)支持（圖4）。

圖4. 針對(duì)免疫耐藥人群不同治療策略的III期研究探索

【長(zhǎng)期免疫治療的藥物毒性及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)】 

如上文所述，研究數(shù)據(jù)表明晚期NSCLC患者的持續(xù)治療以及免疫進(jìn)展后繼續(xù)治療或跨線治療方案可能為患者帶來獲益，但關(guān)于長(zhǎng)期用藥所帶來的藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)以及患者所承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是現(xiàn)實(shí)中需要考慮的重要因素。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)通常發(fā)生在治療的前5-15周，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，在免疫治療期間和停藥后均會(huì)出現(xiàn)延遲發(fā)生的不良反應(yīng)。相比于傳統(tǒng)系統(tǒng)性治療，免疫治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)率更低，但長(zhǎng)期使用所帶來的潛在毒性提升不容忽略。KEYNOTE-010試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，毒性隨著時(shí)間的推移而累積，每6個(gè)月約有10%的新患者發(fā)生≥3級(jí)不良事件【9】。在CheckMate 153研究中，如上文所述，與免疫治療1年后停藥的患者相比，持續(xù)治療患者能夠取得顯著的生存獲益提升，同時(shí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率（48.0% vs. 26.4%）以及因不良事件導(dǎo)致治療終止發(fā)生率（9.4% vs. 1.6%）也稍有提高，但無其它新發(fā)不良事件報(bào)道【6】。在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面，一項(xiàng)基于EMPOWER-LUNG1研究的分析顯示，對(duì)于PD-L1高表達(dá)患者，與一線接受傳統(tǒng)化療相比，接受免疫治療的總體經(jīng)濟(jì)成本更低【10】。另一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)根據(jù)以O(shè)S表示的療效來比較藥物治療的成本時(shí)，與傳統(tǒng)治療相比，免疫治療在晚期NSCLC患者的一線和二線治療中均顯示出更低的經(jīng)濟(jì)成本。除此之外，目前已批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)類藥物治療均采用固定劑量輸注，如果考慮患者的長(zhǎng)期或終身治療，與固定劑量相比，基于患者體重的治療方案可能減少大約25-40%的額外藥物劑量和25%的藥物成本，進(jìn)一步減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)

【1】Putzu, Carlo et al. “Duration of Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Survivors: A Lifelong Commitment?.” Cancers vol. 15,3 689. 22 Jan. 2023, 【2】Chen, Peixin et al. “Non-small cell lung cancer in China.” Cancer communications (London, England) vol. 42,10 (2022): 937-970. 

【3】Novello, Silvia et al. “Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2201990. 3 Feb. 2023.

【4】Garassino, Marina C et al. “Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2201989. 21 Feb. 2023.

【5】Zhou, Caicun et al. “Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial.” Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 18,1 (2023): 93-105.

【6】Waterhouse, David M et al. “Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38,33 (2020): 3863-3873. doi:10.1200/JCO.20.00131

【7】Bayle, Arnaud et al. “Switch to anti-programmed cell death protein 1 (anti-PD-1) fixed-dose regimen: What is the economic impact?.” European journal of cancer (Oxford, England : 1990) vol. 113 (2019): 28-31.

【8】Prelaj, Arsela et al. “Beyond First-Line Immunotherapy: Potential Therapeutic Strategies based on Different Pattern Progressions: Oligo and Systemic Progression.” Cancers vol. 13,6 1300. 15 Mar. 2021, doi:10.3390/cancers13061300

【9】Akamatsu, Hiroaki et al. “Immune-Related Adverse Events by Immune Checkpoint Inhibitors Significantly Predict Durable Efficacy Even in Responders with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.” The oncologist vol. 25,4 (2020): e679-e683.

【10】Zhang, M et al. “First-line Cemiplimab versus Standard Chemotherapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with at Least 50% Programmed Cell Death Receptor Ligand-1 Positivity: Analysis of Cost-effectiveness.” Clinical oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)) vol. 34,3 (2022): e123-e129.