隨著診斷技術(shù)的進展，醫(yī)學知識的普及，人們就醫(yī)意識的提高，確診罹患風濕病的人數(shù)有不斷增多趨勢，過去不常遇到的問題也逐漸浮出水面，如風濕病患者能否接受流感疫苗？被狗咬傷后可否注射狂犬疫苗？此外，隨著對疾病認識的深入，新的治療措施和藥物的出現(xiàn)，風濕病的治療有了長足進展，唯有感染仍是其并發(fā)癥和死亡的主要原因之一。風濕病患者因固有的免疫紊亂或治療藥物的作用，免疫功能低下，常易感染，一旦感染也比常人更嚴重?？股厥侵委煾腥镜某Ｒ?guī)藥物，但它有過敏、耐藥等諸多問題。疫苗接種副作用少，可預(yù)防感染，療效持久，是一個不錯的治療選擇，但風濕病患者能否接受疫苗有待探討。

    以上兩方面都說明風濕病與疫苗接種是一個不可回避的問題。本文擬針對該問題，簡述疫苗的基本常識及已有的關(guān)于風濕性疾病與疫苗接種的知識，這些知識主要來自隨機雙盲臨床試驗和專家意見，以及目前處理有關(guān)問題的共識。

    一、疫苗

    疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過人工減毒、滅活等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動免疫制劑。疫苗分為以下五種：

    （1）減毒活疫苗：用人工定向變異方法，或從自然界篩選出毒力減弱或基本無毒的活微生物制成。常用活疫苗有卡介苗（BCG）、麻疹疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗等。

    （2）滅活疫苗：選用免疫原性好的細菌、病毒、立克次體、螺旋體等，經(jīng)人工培養(yǎng)，再用物理或化學方法滅活制成。

    （3）組分疫苗（亞單位疫苗）：從細菌或病毒培養(yǎng)物中，以生物化學和物理方法提取純化特異性抗原制成的疫苗，如流感疫苗、腦膜炎球菌疫苗等。

    （4）類毒素：經(jīng)甲醛處理后失去毒性，仍保留免疫原性的細胞外毒素為類毒素。常用的類毒素有白喉類毒素、破傷風類毒素等。

    （5）多糖疫苗：多糖疫苗由長鏈糖分子構(gòu)成，如細菌的多糖莢膜。上述疫苗可分為活疫苗和死疫苗，其中減毒活疫苗為活疫苗，其他為死疫苗。

    二、風濕病與疫苗

    與正常人相比，風濕病患者有兩大突出特點。一是存在自身免疫紊亂；二是接受免疫抑制治療。這兩種情況都可能使它處于免疫受損狀態(tài)。美國疾病控制中心（centers for disease control and prevention，CDC）定義了免疫受損狀態(tài)，其中有幾條與風濕病密切相關(guān)：

    （1）應(yīng)用重組人免疫介質(zhì)[阿達木單抗、英夫利昔單抗（infliximab，INF）、依那西普（etanercept）、利妥昔單抗（rituximab）和阿那白滯素]；

    （2）應(yīng)用大量皮質(zhì)激素（每天強的松≥20 mg，應(yīng)用時間＞2周）；

    （3）放射治療、免疫抑制劑治療；

    （4）無脾（包括功能性無脾）、慢性腎病、造血干細胞移植；

    （5）HIV感染以及CD4淋巴細胞≤200個/mm3者；

    （6）嚴重急性疾病。

    由于這些因素的存在，醫(yī)師和風濕病患者對疫苗接種多有疑慮。有報道疫苗可誘導(dǎo)自身免疫病，如乙肝疫苗誘發(fā)狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎；流感疫苗誘發(fā)巨細胞動脈炎、類風濕關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎；破傷風疫苗誘發(fā)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。這種關(guān)聯(lián)是純屬偶然，還是有內(nèi)在聯(lián)系？有學者發(fā)現(xiàn)大部分乙肝疫苗誘導(dǎo)的類風濕關(guān)節(jié)炎患者攜帶人類白細胞抗原（HLA）-DR1和HLA-DR4基因，提示疫苗在具有某種遺傳傾向性和免疫敏感性的人中激發(fā)疾病。

    持不同意見者認為這些為數(shù)不多、零星的個案報道不足以證明疫苗和風濕病之間有因果關(guān)系。有學者認為出現(xiàn)風濕病可能與疫苗質(zhì)量有關(guān)，如1977年以后流感疫苗沒有或很少增加格林-巴利綜合征的風險。過去狂犬疫苗從哺乳動物腦組織獲得，有增加格林-巴利綜合征的風險，但新的由雞胚細胞獲取的疫苗沒有顯示超出意料水平的關(guān)聯(lián)。

    為了回答上述問題，人們進行了大量臨床研究，疾病中研究最多的是類風濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡，疫苗中研究最多的是流感疫苗和肺炎球菌疫苗。

    （一）紅斑狼瘡與流感疫苗和肺炎球菌疫苗

    1. 流感疫苗：1948年Ayvazian等報道了3個護士接種多種疫苗后出現(xiàn)嚴重紅斑狼瘡，致使疫苗禁用于紅斑狼瘡患者長達30年。1976年以美國國家流感疫苗接種計劃為契機，5個小組對流感疫苗在狼瘡患者中的安全和免疫原性進行了研究。研究包括125例患者和163名正常人接種疫苗，21例患者不接種疫苗。結(jié)果顯示125例接種疫苗的患者中4例病情復(fù)發(fā)，而21例對照患者中1例復(fù)發(fā)。接種疫苗后補體和自身抗體無明顯變化。與正常人對照組相比，抗體滴度相似或大體相似。1998年Abu-Shakra等觀察了48例狼瘡患者，其中24例接種3價流感疫苗，觀察12周。與接種前相比，兩組平均病情活動積分（SLEDAI）明顯減低，流感疫苗未加重病情。雖然接種后流感抗體的滴度明顯增加，但其免疫應(yīng)答比一般人群期望值低，特別是老年患者（≥50歲），接受硫唑嘌呤和潑尼松（≥10 mg/d）治療的患者。

    2. 肺炎球菌疫苗：1979年美國**衛(wèi)生院首先對40例紅斑狼瘡患者進行了隨機、雙盲、對照研究?；颊呓臃N肺炎球菌疫苗或安慰劑。在4周隨訪中，兩組病情活動和血清學指標無差別，疫苗接種組特異性抗體濃度從177 ng/ml升到1 045 ng/ml（P＜0.001），而對照組從164 ng/ml降到153 ng/ml，說明紅斑狼瘡患者可以成功地接種肺炎球菌疫苗。2002年Tarján對18例紅斑狼瘡患者和9名健康人接種了肺炎球菌疫苗，隨訪4周。結(jié)果顯示SLEDAI無明顯變化，沒有疾病復(fù)發(fā)；IgG、IgA、C3和C4下降，但仍在正常范圍；對兩組各6例進行特異性抗體測定，患者組滴度較低。

    （二）類風濕關(guān)節(jié)炎與流感和肺炎球菌疫苗

    1. 流感疫苗：Chalmers等將126例類風濕關(guān)節(jié)炎患者分為三組：

    （1）24個月內(nèi)接種過流感疫苗，接受常規(guī)治療；

    （2）未接種過流感疫苗，接受常規(guī)治療；

    （3）接受免疫抑制劑或潑尼松（7.5 mg/d）治療，不論以前是否接種過流感疫苗。

    還設(shè)立了64例年齡匹配的健康人做對照。每組患者隨機接種疫苗和安慰劑。在一個月的隨訪中，患者和健康對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率相等，疫苗抗體滴度也相似。說明常規(guī)藥物和小劑量糖皮質(zhì)激素治療對疫苗接種影響不大。Kaine等在一個隨機、雙盲、多中心研究中，將類風濕關(guān)節(jié)炎患者分為接受阿達木單抗治療組（n＝99）和安慰劑對照組（n＝109），比較藥物對流感疫苗抗原性的影響。結(jié)果顯示，疫苗接種后，阿達木單抗組對疫苗應(yīng)答率較安慰劑組低（分別為51.5%和63.3%；95%可信限－25.2%，1.6%），其原因是在基線時有的患者已有保護性抗體，剔除這些病例后，兩組對疫苗應(yīng)答率相似（阿達木單抗組為73.3%，安慰劑組為73.9%）?？贵w滴度達到保護作用的百分率也相似（阿達木單抗組為98%，安慰劑組為94.5%）。說明接受阿達木單抗治療的類風濕關(guān)節(jié)炎患者可安全有效地接種。

    2. 肺炎球菌疫苗：Kaine等在同一個隨機、雙盲、多中心研究中，還比較了藥物對肺炎球菌疫苗抗原性的影響。結(jié)果顯示肺炎球菌疫苗接種后，兩組對疫苗應(yīng)答率相似（分別為37.4%和40.4%；95%可信限－16.2%，10.3%）。抗體滴度達到保護作用的百分率也相似（阿達木單抗組為85.9%，安慰劑組為81.7%）。Visvanathan等研究了肺炎球菌疫苗對70例早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者的作用。其中20例接受INF 3 mg/kg和甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合治療；36例接受INF 6 mg/kg和MTX聯(lián)合治療；14例接受安慰劑和MTX聯(lián)合治療。治療34周后患者接種疫苗，38周時測定12個血清型肺炎球菌的抗體滴度。12個血清型中有至少6個血清型抗體增加2倍就稱為有抗體應(yīng)答。三組中抗體應(yīng)答率相似（INF 3 mg/kg加MTX為20%，INF 6 mg/kg加MTX為25%，安慰劑和MTX為21%），但均比正常人的預(yù)期反應(yīng)低。在患者中對不同血清型的應(yīng)答差別很大。在MTX的基礎(chǔ)上增加INF似乎不影響免疫應(yīng)答。

    Kapetanovic等對47名健康者和149例類風濕患者接種了23價肺炎球菌疫苗。其中112例患者用腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑（64例用INF，48例用依那西普），根據(jù)治療藥物不同患者被分為三組：TNF-α抑制劑加MTX 50例；單用TNF-α抑制劑或加其他緩解病情抗風濕藥（DM**s）62例；單用MTX 37例。接種前后（4～6周）用ELISA法測定肺炎球菌包膜多糖抗原23F和6B的IgG抗體，抗體濃度增高2倍或2倍以上定義為有免疫反應(yīng)。結(jié)果顯示接種前各組23F和6B抗體水平相同，接種后各組都明顯升高。接受TNF-α抑制劑治療比接受TNF-α抑制劑和MTX聯(lián)合治療（對23F，P＜0.037；對6B，P＜0.004）或單用MTX的患者（對23F和6B，P＜0.001）免疫反應(yīng)好，單獨接受MTX治療的患者免疫反應(yīng)最低，潑尼松龍不影響免疫反應(yīng)。

    總之，流感疫苗和肺炎球菌疫苗在類風濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡患者中是安全的，但其免疫應(yīng)答較正常人減低。盡管有零星報道疫苗可誘發(fā)風濕病，但大樣本的臨床觀察未能證實兩者之間的相關(guān)性。當然也不排除個別有遺傳傾向性的會出現(xiàn)風濕病，這方面有待進一步證實。

    一般說來，滅活疫苗（不管是滅活的全菌，還是亞單位）、類毒素或多糖疫苗都是安全的，可按常規(guī)劑量和程序接種，但接種效果可能較差?；钜呙缈梢栽谏眢w內(nèi)擴散，孕婦使用后可感染胎兒；對使用大量皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、白細胞低、脾切除或其他原因?qū)е旅庖叩拖碌幕颊呤俏ｋU的，可引起無法控制的感染，應(yīng)禁用。常見活疫苗有口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗、天花疫苗、減毒流感活疫苗、口服傷寒疫苗、麻疹-腮腺炎-風疹疫苗和卡介苗?；钜呙缈ń槊缭隗w內(nèi)持續(xù)存在，當患者用免疫抑制劑時可使其激活。其他活疫苗在體內(nèi)只短期存活。

    三、藥物對疫苗接種的影響

    1. 疫苗接種的時機：美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）和免疫接種顧問委員會（advisory committee on immunization practices，ACIP）推薦免疫接種應(yīng)：

    （1）至少在免疫治療前2周進行，這些治療包括藥物治療、放射治療和脾切除。

    （2）為獲得最大免疫反應(yīng)，避免并發(fā)癥，應(yīng)在大量皮質(zhì)激素（每天強的松≥20 mg）治療后1個月進行。

    （3）在腫瘤放射治療和化學治療后3個月進行。

    2. 藥物對接種的影響：

    （1）正接受靜脈丙種球蛋白治療的患者對疫苗反應(yīng)不佳，因為抗體可對抗疫苗成分。應(yīng)在丙種球蛋白治療前后接種。

    （2）Glück等綜述了近期有關(guān)文獻，認為常規(guī)DM**s，如MTX或硫唑嘌呤對接種后的抗體滴度有輕度影響，約20%，最高可達50%患者未達保護性抗體水平。

    （3）TNF-α抑制劑對疫苗應(yīng)答的作用一直是一個有爭論的問題，為此Gelinck等在一個前瞻性的隊列研究中觀察了TNF-α抑制劑對流感疫苗應(yīng)答的影響。共觀察自身免疫病患者112例和健康對照者18名，患者組中64例接受TNF-α抑制劑（依那西普、阿達木單抗或英夫利昔單抗）治療，48例未接受TNF-α抑制劑治療。結(jié)果顯示，與未接受TNF-α抑制劑組和健康對照組相比，接受TNF-α抑制劑組抗流感（A/H3N2 and B）抗體滴度明顯下降，但80%～94%的患者達到有保護作用的滴度（≥40），且在三個TNF-α抑制劑組中無統(tǒng)計學意義。Gelinck等還在同一患者群中觀察了TNF-α抑制劑對23價肺炎球菌疫苗的影響。其中42例接受免疫抑制劑包括TNF-α抑制劑，41例接受同樣免疫抑制劑，但無TNF-α抑制劑，健康對照同上。接種疫苗前及接種4周后測定抗體滴度。在接受TNF-α抑制劑和不接受TNF-α抑制劑治療組MTX的使用率分別為65%和76%。結(jié)果顯示TNF-α抑制劑和MTX對抗體生成有協(xié)同抑制作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用組對肺炎球菌疫苗的應(yīng)答明顯受損，而基礎(chǔ)疾病、其他免疫抑制劑如波尼松、TNF-α抑制劑對疫苗接種的結(jié)果影響不大。

    利妥昔單抗可清除循環(huán)中的B淋巴細胞，盡管用利妥昔單抗治療后類風濕關(guān)節(jié)炎患者的IgG不會降至正常水平以下，但人們?nèi)躁P(guān)心它是否影響對疫苗的應(yīng)答。Gelinck等比較了類風濕關(guān)節(jié)炎患者（用利妥昔單抗的4例，用TNF抑制劑19例）和正常對照者對流感疫苗的應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療組抗體滴度明顯減低。Kavanaugh等比較了類風濕關(guān)節(jié)炎患者（用利妥昔單抗44例，不用生物抑制劑29例）和正常對照者對流感疫苗的應(yīng)答，盡管各組抗體滴度均較高，利妥昔單抗治療組相對較低。

    在生物制劑中，TNF拮抗劑只輕度減少疫苗的應(yīng)答，但初步的研究顯示利妥昔單抗和阿巴西普（abatacept）可鈍化免疫應(yīng)答，更多研究亟待進行。

    四、疫苗接種

    1. 肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗：多個研究顯示，肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗在類風濕類節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的應(yīng)用是安全有效的，但免疫效果比健康對照者差。2008年ACR指南推薦接受來氟米特（leflunomide）、MTX或柳氨磺胺吡啶（sulfasalazine）的類風濕關(guān)節(jié)炎患者接種滅活疫苗（肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗），避免接種活疫苗。

    在免疫低下患者中流感可直接引起繼發(fā)細菌感染而產(chǎn)生嚴重后果。流感疫苗是滅活疫苗，適用于65歲以上老年人和免疫低下患者?；颊邞?yīng)每年一次接種3價流感疫苗，免疫低下患者不應(yīng)接受通過鼻黏膜接種的減毒活疫苗。

    肺炎球菌感染引起的敗血癥、肺炎、腦膜炎等并發(fā)癥是免疫低下患者死亡的重要原因，患者應(yīng)接受23價肺炎球菌多糖疫苗。有的患者接種效果差，而且免疫低下患者的抗肺炎球菌抗體可能會隨時間而減弱，建議每2～3年后再接種一次。

    2. B型流感嗜血桿菌疫苗：成年免疫低下患者如未接種過B型流感嗜血桿菌疫苗，可考慮接種該疫苗。

    3. 腦膜炎球菌疫苗：尚無明確的指南指導(dǎo)腦膜炎球菌疫苗在風濕病患者中的應(yīng)用。無脾、補體C3缺乏或末段補體缺乏的患者應(yīng)接種腦膜炎球菌疫苗[2型：腦膜炎球菌結(jié)合疫苗（MCV）4和腦膜炎球菌多糖疫苗（MPSV）]。因為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他免疫病患者有功能性無脾、補體C3缺乏，應(yīng)考慮接種腦膜炎球菌疫苗。

    4. 狂犬疫苗：目前所用的狂犬疫苗是人二倍體細胞疫苗，是滅活疫苗。與以往同類疫苗相比，它引發(fā)腦炎的幾率減少。患者服用氯喹時，皮內(nèi)注射疫苗所獲的抗體滴度較低，所以患者接受激素和其他免疫抑制劑時，建議肌肉注射疫苗。

    5. 破傷風-白喉類毒素：如成年人未接種過破傷風-白喉類毒素疫苗，推薦接種3個劑量（0，4～8周和6～12個月），發(fā)生創(chuàng)傷后，如患者幼時接種過破傷風-白喉類毒素疫苗，且已超過5年，則加強注射一次；如不知是否接種過，則同時注射破傷風抗類毒素和疫苗各一次。

    盡管有個案報道破傷風疫苗可引起反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，但是否可引起自身免疫病尚無定論。目前尚無百白破疫苗在免疫低下患者中應(yīng)用的指南，但這些疫苗是滅活疫苗或類毒素疫苗，應(yīng)當是安全的。

    6. 甲肝疫苗：尚無甲肝疫苗在風濕病患者中應(yīng)用的指南。已有滅活疫苗，該疫苗對免疫低下的患者是安全的，只是效果較差。

    7. 乙肝疫苗：在全世界范圍內(nèi)乙肝病毒都是一個引起慢性肝病的重要原因。免疫低下的人感染后更容易出現(xiàn)慢性攜帶狀態(tài)，其結(jié)果會導(dǎo)致慢性活動性肝炎、終末期肝病、肝癌；在接受生物治療的風濕病患者中，乙型肝炎的病例報道不斷增加，盡管這些病例是潛伏病例的復(fù)活，不是新的感染，但也說明乙肝疫苗的重要性。目前尚無乙肝疫苗在風濕病患者中應(yīng)用的指南，有報道乙肝疫苗引起深在狼瘡加重，但前瞻性的研究顯示乙肝疫苗對緩解期狼瘡患者是安全的。乙肝疫苗不是活疫苗，對免疫低下的患者是安全的，只是效果較差。

    8. 帶狀皰疹疫苗：幼年自然感染或接種水痘疫苗后，水痘-皰疹病毒潛伏于神經(jīng)節(jié)的背根，在某些情況下可被激活，出現(xiàn)帶狀皰疹。在高齡（＞60歲）、腫瘤、移植、自身免疫?。ɡ钳彙㈩愶L濕關(guān)節(jié)炎和韋格肉芽腫）以及用免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和大劑量激素）的患者中帶狀皰疹發(fā)生頻率增高。人們希望能預(yù)防帶狀皰疹，特別是免疫低下的患者，這部分人患病后出現(xiàn)嚴重皮疹，內(nèi)臟內(nèi)播散或死亡的幾率增高。

    一種低溫冷凍干燥的減毒活帶狀皰疹疫苗于2006年面市，它與兒童水痘疫苗用的病毒株是一樣的，但效力至少是后者的14倍。該疫苗適用于60歲以上的免疫功能正常的老年人，對38 546名60歲以上老年人進行的三年研究顯示，該疫苗可使帶狀皰疹減低51%，使皰疹后神經(jīng)痛減低67%。該疫苗在免疫低下人群中未進行過研究，現(xiàn)有指導(dǎo)原則不推薦在免疫低下或正用免疫抑制劑治療的人群中應(yīng)用。CDC、ACIP推薦該疫苗用于所有60歲以上的免疫功能正常的老年人，包括過去患過帶狀皰疹的患者，但不用于急性帶狀皰疹或皰疹后神經(jīng)痛的患者。因為疾病本身或治療預(yù)期會導(dǎo)致免疫低下的患者應(yīng)在預(yù)期出現(xiàn)抑制或用免疫抑制劑前2周進行接種。

    根據(jù)ACIP指導(dǎo)原則的新建議，如果類風濕關(guān)節(jié)炎患者大于60歲，服用MTX（≤0.4 mg·kg－1·周－1）、低劑量皮質(zhì)激素（≤20 mg/d，時間＜2周）、硫唑嘌呤（≤3 mg·kg－1·d－1）、6-巰基嘌呤（≤1.5 mg·kg－1·d－1），則可接受帶狀皰疹疫苗注射。該疫苗不用于接受生物治療的患者，指南中未提到疫苗在接受其他免疫抑制劑單用或聯(lián)合應(yīng)用情況下的應(yīng)用。因資料所限，該疫苗不推薦用于其他結(jié)締組織病，如適宜，該疫苗應(yīng)在免疫治療前2周進行。

    9. 免疫低下患者的家族成員：免疫低下患者的家族成員可接種所有的與年齡適配的疫苗，但脊髓灰質(zhì)炎減毒疫苗、天花疫苗除外。如需要，可接種麻疹-腮腺炎-風疹疫苗和輪狀病毒疫苗。但如果接種水痘的人出現(xiàn)皮疹，風濕病患者易被傳染，要避免與之直接接觸，直至皮疹消失。如嬰兒接種了輪狀病毒疫苗，所有與之糞便接觸的家族成員應(yīng)很好地洗手以減少傳染。建議年齡＞50歲的家族成員接種帶狀皰疹疫苗，所有>6個月的人每年接種流感疫苗。

    風濕病患者要避免與接種口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗和天花疫苗的人密切接觸，因為這些疫苗可能導(dǎo)致病毒擴散。

    五、結(jié)束語

    根據(jù)現(xiàn)有資料，一般認為流感疫苗和肺炎球菌疫苗在類風濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡患者中是安全有效的，但其免疫應(yīng)答較正常人的預(yù)期值減低。常規(guī)DM**s，如MTX或硫唑嘌呤對接種后的抗體滴度有輕度影響；在生物制劑中，腫瘤壞死拮抗劑只輕度減少疫苗的應(yīng)答，但初步的研究顯示利妥昔單抗和阿巴西普可鈍化免疫應(yīng)答。對其他疫苗、風濕病和藥物研究較少，更多研究亟待進行。對具體某個患者是否可接種某種疫苗，應(yīng)依據(jù)已有的循證醫(yī)學證據(jù)、專家意見和患者情況綜合分析，權(quán)衡利弊而定。（風濕病與疫苗接種 吳東海）