來(lái)自美國(guó)的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種新數(shù)學(xué)方法，通過(guò)檢索大量的藥物互作信息揭示了聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致的成千上萬(wàn)的從前未知的副作用。這一研究工作在線發(fā)表在3月14日的《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

    每年報(bào)告到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的藥物“不良事件”成千上萬(wàn)，新研究為我們提供了理清千頭萬(wàn)緒的途徑。“它標(biāo)志朝建立完整藥物間相互作用目錄的方向邁出了重要的一步，”該研究的主要作者、斯坦福大學(xué)生物工程學(xué)家Russ Altman說(shuō)。

    盡管研究人員常常會(huì)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)藥物的效應(yīng)，評(píng)估藥物的安全性，然而即便是藥物審批開(kāi)展的后期大規(guī)模臨床試驗(yàn)也不足以發(fā)現(xiàn)全部的藥物相互作用。此外，臨床試驗(yàn)常常在控制條件下開(kāi)展，利用精確定義的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定適合參與研究患者，包括其他一些他們應(yīng)該具備的條件，以及在試驗(yàn)中哪些藥物可以與試驗(yàn)藥物一起服用。

    北卡羅來(lái)納大學(xué)藥物安全科學(xué)研究所主管Paul Watkins （未參與該研究）說(shuō)：“即便你在臨床試驗(yàn)中證實(shí)一種藥物是安全的，也并不意味著它在現(xiàn)實(shí)中真的安全。這種方法提供了一條極好的途徑在藥物一旦獲得批準(zhǔn)后快速評(píng)估現(xiàn)實(shí)中藥物的安全性。”

    Altman和同事們長(zhǎng)期致力于研究藥物間的相互作用以了解個(gè)體基因?qū)τ谒麄兯幬飸?yīng)答的影響。Altman說(shuō)要達(dá)到這一目的，他們必須首先了解藥物反應(yīng)分子機(jī)制。

    Altman 說(shuō)：“不良事件為了解這些藥物在機(jī)體內(nèi)的作用提供了非常有價(jià)值的線索。它們能告訴你這些藥物還涉及到了細(xì)胞內(nèi)的其他信號(hào)通路。”

    然而眾周所知關(guān)于藥物不良事件的報(bào)告很容易出現(xiàn)偏差。例如降膽固醇藥物更多的是老年患者服用，這些患者患有的一些與衰老相關(guān)的疾病例如心臟病發(fā)作常常被錯(cuò)誤地與藥物的副作用聯(lián)系起來(lái)。

    Altman和同事們采用了一種有時(shí)用于觀測(cè)臨床試驗(yàn)中的方法來(lái)減少了這種偏差。他們開(kāi)發(fā)了一種算法可將來(lái)自每個(gè)藥物治療患者的數(shù)據(jù)和未接受該藥物治療的對(duì)照患者的數(shù)據(jù)相匹配。這種方法自動(dòng)矯正了幾種已知的性別、年齡和疾病等相關(guān)的偏差來(lái)源。

    該研究小組利用這種方法編寫(xiě)了一個(gè)包含1332種藥物及潛在副作用的數(shù)據(jù)庫(kù)。這一算法發(fā)現(xiàn)了每種藥物平均存在的329種從前未知的不良反應(yīng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了大部分藥物標(biāo)簽上所列的平均69種副作用。

    雙重困擾

    該研究小組還編寫(xiě)了另外一個(gè)類(lèi)似的檢測(cè)配對(duì)藥物相互作用的數(shù)據(jù)庫(kù)，表明相比于單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生許多潛在的副作用。其中最引人關(guān)注的一種效應(yīng)就是當(dāng)將一種治療高血壓和水腫的利尿劑thiazides與一類(lèi)治療抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，相比于單獨(dú)用藥更有可能導(dǎo)致患者QT間期延長(zhǎng)，增高心律不齊和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

    搜索來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)院的電子病歷證實(shí)了這兩類(lèi)藥物之間的關(guān)系，揭示聯(lián)合用藥將導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的幾率增高1.5倍。Altman說(shuō)下一步它們將進(jìn)一步檢測(cè)這一研究發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)臨床試驗(yàn)檢測(cè)患者聯(lián)合用藥情況，監(jiān)控他們的QT間期。

    對(duì)于Altman和他的研究小組揭示的成千上萬(wàn)中潛在副作用，藥物監(jiān)管人員應(yīng)該做些什么呢？Watkins說(shuō)這是個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題。監(jiān)控人員將不得不將替代療法的有效性及副作用的強(qiáng)度和嚴(yán)重度等因素考慮進(jìn)來(lái)。

    作為FDA科學(xué)委員會(huì)顧問(wèn)，Altman說(shuō)他計(jì)劃將研究結(jié)果呈報(bào)給該機(jī)構(gòu)。Altman表示新技術(shù)可與FDA原有的藥物監(jiān)測(cè)程序共同使用以幫助消除偏差。然而他也指出這一任務(wù)的艱巨性。“我們才剛放發(fā)布了一個(gè)超過(guò)1萬(wàn)個(gè)藥物不良事件的數(shù)據(jù)庫(kù)。我并不指望FDA能夠全盤(pán)考慮這些結(jié)果，并將它們添加到每個(gè)藥物標(biāo)簽中。”