您所在的位置:首頁(yè) > 腫瘤科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 一種充血性心力衰竭藥物或可治療前列腺癌
近日來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示了一種藥物開(kāi)發(fā)的強(qiáng)有力新方法。研究人員利用這一方法發(fā)現(xiàn)了目前市場(chǎng)消瘦的一種充血性心力衰竭藥物有可能能用于治療前列腺癌。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名的美籍華人科學(xué)家傅向東(Xiang-Dong Fu),其早年畢業(yè)于武漢大學(xué)病毒學(xué)系,后赴美國(guó)攻讀博士學(xué)位,曾在哈佛大學(xué)從事博士后研究,現(xiàn)為美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)系教授。他在美國(guó)已獲得專利兩項(xiàng),在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文100多篇,其中包括Nature 8篇,Science 2篇,Cell 4篇。在分子生物學(xué),生物化學(xué)等領(lǐng)域有較深造詣,在生命科學(xué)界傅向東因發(fā)現(xiàn)SR家族的剪接因子和一個(gè)新的激酶家族而為眾人矚目。
傅向東說(shuō):“基因組學(xué)主要研究的是個(gè)體內(nèi)所有的基因,基因相互間以及與環(huán)境間的互作機(jī)制,它揭示了生物學(xué)的大量基礎(chǔ)面。包括癌癥等疾病的機(jī)制。然而目前科學(xué)家們尚未真正利用研究發(fā)現(xiàn)來(lái)找到治療這些疾病的新藥。”
在這篇文章中,傅向東和同事們描述了一種獨(dú)特的篩選策略:將與特異疾病表型相關(guān)的基因與能夠擾亂疾病關(guān)聯(lián)基因表達(dá)事件的小分子進(jìn)行比較。這種高通量處理程序能夠同時(shí)分析大量的基因和藥物,不僅僅著眼于有限的表型或是特殊的分子、細(xì)胞靶標(biāo),而是強(qiáng)調(diào)在設(shè)立大量?jī)?nèi)參的條件下檢測(cè)疾病完整遺傳信號(hào)通路。
從歷史來(lái)看,藥物的開(kāi)發(fā)都是通過(guò)基于表型或靶標(biāo)的方法學(xué)來(lái)驅(qū)動(dòng)的。傅向東說(shuō):“50年來(lái),標(biāo)準(zhǔn)的表型方法強(qiáng)調(diào)的是最終的結(jié)果而沒(méi)有關(guān)注到機(jī)制。利用這一程序獲得了一些非常好的藥物,然而研究人員通常并不清楚藥物發(fā)揮作用的途徑和原因。阿司匹林就是一個(gè)范例。盡管它被開(kāi)發(fā)出來(lái)已超過(guò)一個(gè)世紀(jì),但到現(xiàn)在我們?nèi)圆磺宄脑敿?xì)機(jī)制。”
最近許多的藥物開(kāi)發(fā)人員將研究焦點(diǎn)放到了疾病的特殊元件上,例如參與致病過(guò)程的重要分子或受體。這種方法有著更強(qiáng)大、更合理的科學(xué)依據(jù)。然而仍然面臨著兩個(gè)基本的難題。“你可以研制出一種擾亂特異性疾病靶標(biāo)的藥物,但是你也冒著引起不可預(yù)見(jiàn)的、可能相比疾病更嚴(yán)重不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)。第二,在細(xì)胞內(nèi)還存在很多‘無(wú)藥可及’的位點(diǎn)。并非不可能,但確實(shí)很難涉入到這些位點(diǎn)。”傅向東說(shuō)。
新方法試圖避開(kāi)這些問(wèn)題,強(qiáng)調(diào)研究與疾病進(jìn)程相關(guān)的遺傳信號(hào)通路,以及如何改變它們獲得健康利益。
傅向東說(shuō):“我們的想法是鑒別出與疾病相關(guān)的遺傳‘禍?zhǔn)?rsquo;,然而找到一條途徑來(lái)牽制它們,而不是破壞它們。沒(méi)有哪種基因的功能是特異來(lái)引發(fā)疾病的。我們的目標(biāo)是找到新的藥物或途徑使這些基因或受累細(xì)胞恢復(fù)到正常狀態(tài)。在大量的疾病中,并非是你想殺死細(xì)胞,而不過(guò)是想通過(guò)修飾它們使其重新恢復(fù)健康。”
盡管同時(shí)進(jìn)行多靶標(biāo)篩選并非是新概念,但能達(dá)到這一點(diǎn)的技術(shù)長(zhǎng)期以來(lái)卻相當(dāng)有限。深度測(cè)序在理念上非常適合于這一目的。
為了闡明他們的高通量基因測(cè)序方法的效力,傅向東和同事們將這一策略應(yīng)用到了前列腺癌研究上??茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種強(qiáng)心甙類藥物黃夾次甙甲(Peruvoside)可強(qiáng)效抑制雄激素敏感和雄激素耐受前列腺癌細(xì)胞,而不會(huì)觸發(fā)嚴(yán)重的副作用。有趣的是,一種稱為地高辛(Digoxin)的強(qiáng)心甙類藥長(zhǎng)期被用于治療充血性心力衰竭。大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)用地高辛治療患者可有效預(yù)防前列腺癌。
“高通量的基因測(cè)序和篩選使得我們能夠深入地觀測(cè)細(xì)胞,同時(shí)對(duì)數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的分子進(jìn)行分析。這一技術(shù)將不斷得到改良,且價(jià)格也會(huì)越來(lái)越低廉。我們認(rèn)為這是一個(gè)很有前景的藥物開(kāi)發(fā)策略,”傅向東說(shuō)。
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