眾所周知，乳腺癌被稱為現(xiàn)代女性的“頭號***”，其中HER2陽性乳腺癌被公認為最兇險的乳腺癌之一。據(jù)文獻檢索顯示，HER2陽性乳腺癌患者的比例高達20%左右，嚴重威脅著女性健康。HER2又稱人表皮生長因子受體-2，既是一個***的預后因素，也是一個預測指標，對腫瘤的預后判斷非常重要。在正常細胞表面，也有HER2的表達，HER2蛋白將生長信號從細胞外傳至細胞內(nèi)。但HER2陽性乳腺癌患者，癌細胞內(nèi)HER2蛋白高度表達，就會有很多HER2蛋白出現(xiàn)在這些癌細胞表面，稱之為HER2蛋白過度表達。HER2蛋白過度表達，就會**癌細胞瘋狂生長，侵襲性增加，復發(fā)和轉(zhuǎn)移也相對較快。

    單克隆抗體藥物赫賽?。℉erceptin）是許多HER2陽性乳腺癌患者的治療選擇，手術后接受赫賽汀治療的HER2陽性乳癌患者與未接受赫賽汀治療的相比，所患癌癥的復發(fā)風險減少50％，死亡風險減少30％。但是，在大多數(shù)情況下，幾年之內(nèi)就會產(chǎn)生治療抗性。與其他乳腺癌亞型患者相比，HER2陽性乳腺癌患者的預后更差。

    最近，美國冷泉港（CSHL）的科學家們報道稱，他們的一項研究結果，有望為HER2陽性乳腺癌的治療帶來一種強大的新方法。相關研究結果發(fā)表在2014年5月18日的《自然化學生物學》（Nature Chemical Biology）。這項研究，由冷泉港的Nicholas Tonks教授帶領的多機構小組完成，發(fā)現(xiàn)了一種方法可抑制**1B蛋白——在HER2陽性乳腺癌中也表達上調(diào)的另一個蛋白。在HER2信號異常的一些腫瘤的發(fā)展過程中，**1B蛋白起著重要的作用。

    Tonks和同事們發(fā)現(xiàn)，當用一種**1B抑制劑（稱為MSI-1436或trodusquemine）處理HER2陽性乳腺癌小鼠模型時，能夠抑制HER2蛋白信號。

    Tonks實驗室的博士研究人員Navasona Krishnan博士，完成了該項研究的許多工作，是本文的第一作者，他指出：“結果顯示，在HER2陽性乳腺癌動物模型中，腫瘤的生長得以廣泛抑制，到肺部的轉(zhuǎn)移也受到阻止。”

    Tonks博士在大約25年前發(fā)現(xiàn)了**1B。它是一種酶——稱為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（**s）超家族的一員，該蛋白家族執(zhí)行一項重要的生化任務——將磷酸基團從其他蛋白質(zhì)的酪氨酸上去除。添加和去除磷酸基團，是信號可在蛋白質(zhì)之間進行傳送的一種途徑。

    多年來，**1B一直都是藥物開發(fā)商關注的一個靶標。眾所周知，**1B在胰島素信號和瘦素（有助于調(diào)節(jié)食欲的激素）信號傳導中起到負調(diào)節(jié)作用，是治療II型糖尿病和肥胖癥的有效分子靶點?？勺钄嗷蛞种?*1B活性的藥物，具有控制糖尿病和肥胖癥的巨大潛力。然而，分子的性質(zhì)——包括它的帶電活性結合部位及它的形狀，都可能阻礙抑制性藥物的開發(fā)。

    這項新研究重點揭示了一個可變結合位點，稱為變構部位（allosteric site），并沒有提出活性或“催化性”結合位點所具有的生化困難。這種變構部位是候選藥物trodusquemine的一個靶標。

    由冷泉港和北岸猶太醫(yī)院合作進行的***，將在今年早些時候開始。Tonks博士和冷泉港實驗室對DepYmed Inc合資公司和Ohr Pharmaceutical有合作意向。他們將尋求開發(fā)trodusquemine和相關類似物。