HBV再激活，是指先前非活動(dòng)性或已康復(fù)的HBV感染者突然出現(xiàn)血清HBVDNA升高，常伴有肝炎活動(dòng)、轉(zhuǎn)氨酶水平升高，可導(dǎo)致臨床明顯的急性肝炎，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡，臨床易誤診為藥物性肝損害。

    HBV再激活可以是自發(fā)的，但絕大多數(shù)因癌癥化療、免疫抑制治療或免疫狀態(tài)變化而激發(fā)。

    目前，通常以HBVDNA水平作為HBV再激活的判斷標(biāo)準(zhǔn)。HBV再激活被定義為在化療和（或）免疫抑制治療過(guò)程中或之后出現(xiàn)的HBVDNA升高超過(guò)1個(gè)log值，或其絕對(duì)值＞108IU/ml，或原HBsAg（-）者連續(xù)兩次檢測(cè)出HBsAg（+）。

    機(jī)制與表現(xiàn)

    在免疫抑制治療或化療過(guò)程中，機(jī)體的免疫功能受到抑制，病毒**與機(jī)體免疫反應(yīng)之間的平衡被打破，HBV在體內(nèi)大量**并感染更多的肝細(xì)胞。例如，HBVDNA中含有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答元件，糖皮質(zhì)激素可激活HBV基因表達(dá)，使HBV**再度活躍；利妥昔單抗可導(dǎo)致成熟B細(xì)胞減少，使其終末分化而成的漿細(xì)胞亦減少，繼而抗體產(chǎn)生下降，引起繼發(fā)性體液免疫功能障礙，從而誘發(fā)HBV再激活。

    當(dāng)免疫抑制劑或化療藥物減量或停藥后，機(jī)體的免疫力逐漸恢復(fù)，免疫重建導(dǎo)致受感染肝細(xì)胞被細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊，造成肝臟的炎癥、壞死。HBV再激活導(dǎo)致肝損傷多發(fā)生在停藥后，亦可發(fā)生在用藥過(guò)程中。

    由于HBV在肝細(xì)胞內(nèi)大量**，干擾了細(xì)胞的正常代謝，引起細(xì)胞缺氧致肝細(xì)胞凋亡、壞死，肝組織受到破壞，從而導(dǎo)致最顯著的病理變化特征——門管區(qū)纖維化。

    HBV再激活的典型病程分為3個(gè)階段：HBV**增加期、肝損傷期及恢復(fù)期（圖1）。
 

    第1階段指用免疫抑制劑或化療藥物后不久，隨病毒**的突然增加而啟動(dòng)再激活，HBeAg（-）患者血清中可再度出現(xiàn)HBeAg（+）；第2階段發(fā)生于免疫抑制劑和（或）化療藥物減量或停藥后，肝細(xì)胞損傷或肝炎出現(xiàn)，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，出現(xiàn)肝炎相關(guān)癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝功能衰竭，HBVDNA水平于此階段開(kāi)始下降；第3階段為恢復(fù)期，肝損傷緩解，HBVDNA恢復(fù)至基線水平。當(dāng)然，并非所有HBV再激活患者均經(jīng)歷上述完整的3個(gè)階段。部分患者HBVDNA升至高水平，但無(wú)免疫重建，不出現(xiàn)肝損傷，這些患者通常不能完全恢復(fù)，常見(jiàn)于長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者；還有部分患者肝炎活動(dòng)持續(xù)存在，發(fā)展成不同程度的慢性肝炎。

    HBV再激活的臨床表現(xiàn)差異很大，HBV**增加期HBVDNA水平升高，臨床無(wú)癥狀；肝損傷期與恢復(fù)期的臨床表現(xiàn)可從無(wú)癥狀的輕度ALT增高，直至出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡。

    發(fā)生率與危險(xiǎn)因素

    慢性HBV感染者接受免疫抑制治療或化療后，HBV再激活而導(dǎo)致肝炎活動(dòng)或肝衰竭的發(fā)生率不一，約為14%~67%。

    HBV再激活是否發(fā)生可能由宿主基礎(chǔ)病毒感染狀態(tài)、藥物、罹患疾病種類及病毒本身等因素決定，其中罹患疾病種類與藥物的影響最大。免疫抑制劑使用前HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBVDNA＞（2.0E+4）IU/ml是HBV再激活的危險(xiǎn)因素；化療方案中含皮質(zhì)類固醇、單克隆抗體及蒽環(huán)類抗生素以及藥量大、療程長(zhǎng)可顯著增加HBV的再激活率。在罹患疾病種類中，接受化療的淋巴瘤最常引起HBV再激活，其次為乳腺癌、肺癌等。與HBV再激活相關(guān)的藥物見(jiàn)表。
 

    預(yù)防

    HBV再激活造成的不良后果臨床并不少見(jiàn)，因此各權(quán)威機(jī)構(gòu)分別在指南中提及相關(guān)內(nèi)容，接受免疫抑制治療、化療的HBV感染者的預(yù)防性抗病毒治療得到業(yè)內(nèi)的共識(shí)。

    《中國(guó)慢性乙型肝炎防止指南（2010年）》明確指出：①對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg。若HBsAg（+），即使HBVDNA（-）、ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類似物；對(duì)HBsAg（-）、HBcAb（+）患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA與HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療（圖2）。②在化療或免疫抑制治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間。對(duì)于基線HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月；基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患者，停藥標(biāo)準(zhǔn)與免疫功能正常CHB患者相同。③對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，抗病毒治療可選用拉米夫定或替比夫定；對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋。④核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。⑤干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)避免選用。
 

    對(duì)于停藥標(biāo)準(zhǔn)，各指南間還有差異。

    《亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）慢性乙型肝炎治療指南（2012年）》建議抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少6個(gè)月；《歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）慢性HBV感染管理指南（2012年）》則建議，對(duì)于HBsAg（+）者，無(wú)論其HBVDNA基線水平如何，免疫抑制治療結(jié)束12個(gè)月后方可考慮停藥；《美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）慢性乙型肝炎臨床指南（2009年）》與《中國(guó)慢性乙型肝炎防止指南（2010年）》推薦，對(duì)于基線HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)抗病毒治療6個(gè)月，而對(duì)于基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/m1）的患者，停藥標(biāo)準(zhǔn)與免疫功能正常CHB患者相同。

    目前，有關(guān)HBsAg（-）、HBcAb（+）患者是否需要預(yù)防性抗病毒治療尚有爭(zhēng)論。建議對(duì)此類患者常規(guī)進(jìn)行HBVDNA檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)HBV感染者與攜帶者，治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)HBVDNA及肝功能。由于HBcAb（+）亦有可能是HBV隱匿性感染，因而最新的《美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NHL治療指南（2010年）》強(qiáng)調(diào)，對(duì)HBcAb（+）患者應(yīng)直接給予預(yù)防性抗病毒治療，應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合化療時(shí)的安全治療策略是加強(qiáng)相關(guān)監(jiān)測(cè)，給予預(yù)防性、足療程的抗病毒治療及時(shí)的乙型肝炎疫苗接種。