疫苗接種已經(jīng)使人類成功有效地預(yù)防多種傳染病，那么腫瘤是否可通過疫苗接種預(yù)防呢？中科院微生物研究所孟頌東課題組的趙報(bào)、王彥中等同事研究發(fā)現(xiàn)，來源于胎盤的熱休克蛋白gp96攜帶多種胚胎抗原，而這些胚胎抗原與腫瘤抗原有驚人的相似性。該研究近日在線發(fā)表在Scientific Reports（《科學(xué)報(bào)告》雜志）上。
 

    "常見的"癌細(xì)胞

    也許我們沒有意識(shí)到，許多所謂健康人體內(nèi)都存在正處于癌變的微小腫瘤。

    例如從意外死亡的40~50歲健康婦女尸檢中發(fā)現(xiàn)，大約有1/3的婦女乳腺中有微小原位腫瘤；在男性前列腺也發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象。多數(shù)年齡在50~70歲的人的甲狀腺活檢也都能發(fā)現(xiàn)原位腫瘤，但這些人中的絕大多數(shù)并不會(huì)患腫瘤。此外，在部分乳腺癌患者治愈20~30年后，血液中仍可檢測到循環(huán)腫瘤細(xì)胞，稱作腫瘤休眠。

    大多數(shù)人體內(nèi)存在癌變細(xì)胞但并不發(fā)病，這很大程度上取決于人體內(nèi)的T細(xì)胞免疫監(jiān)控和免疫清除，免疫系統(tǒng)會(huì)及時(shí)清除這些癌前突變細(xì)胞從而使機(jī)體免受腫瘤的侵害。

    腫瘤發(fā)生是經(jīng)過許多年癌前細(xì)胞自身變異的積累以及與所處微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用，特別是與免疫系統(tǒng)互作的結(jié)果，免疫監(jiān)控能力低下或失效是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的直接外在原因。很多人體內(nèi)存在癌細(xì)胞但并不一定轉(zhuǎn)化為腫瘤。曾有研究發(fā)現(xiàn)，免疫監(jiān)控能力低下或失效是誘發(fā)腫瘤的直接外在原因。

    gp96的防癌作用

    研究人員發(fā)現(xiàn)，來源于胎盤的熱休克蛋白gp96攜帶多種胚胎抗原，而這些癌胚抗原與腫瘤抗原有驚人的相似性。實(shí)驗(yàn)人員用從小鼠和大鼠胎盤中純化的gp96-抗原復(fù)合物免疫小鼠和大鼠后，可激活腫瘤特異性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞，并有效預(yù)防乳腺癌、黑色素瘤的發(fā)生。而從人胎盤中純化的gp96同樣攜帶多種T細(xì)胞表位抗原，包括HER2和MUC1等典型的腫瘤抗原。

    研究表明，HER2、MUC1、uPAR等基因的活化和表達(dá)直接促進(jìn)處于靜息期的休眠腫瘤細(xì)胞脫離休眠進(jìn)入活躍的分裂期，從而生長成為致命的腫瘤，提示胎盤gp96可作為新型廣譜的腫瘤預(yù)防性疫苗。

    gp96作為分子伴侶蛋白可結(jié)合細(xì)胞中的抗原肽庫，并將結(jié)合的抗原通過交叉呈遞給MHC I類分子從而直接激活特異性殺傷T細(xì)胞，而殺傷性T細(xì)胞在控制腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用。原癌/胚胎基因的重新活化與表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞癌變的重要原因，通過質(zhì)譜分析鑒定發(fā)現(xiàn)胎盤gp96結(jié)合至少幾十種原癌基因抗原/胚胎抗原，應(yīng)用胎盤gp96免疫后可活化多種原癌/胚胎蛋白特異性T細(xì)胞，有效監(jiān)控和清除腫瘤發(fā)生早期這些癌變的細(xì)胞，從而在最初期抑制腫瘤的發(fā)生。

    胎盤gp96結(jié)合至少數(shù)十種原癌基因和胚胎基因抗原，并可能結(jié)合目前未知的有效腫瘤抗原，是理想的多價(jià)抗原疫苗，理論上可預(yù)防多種腫瘤的發(fā)生。來源于患者腫瘤組織的gp96腫瘤自體疫苗在歐美國家已經(jīng)臨床用于多種腫瘤治療，從未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)和自身免疫疾病，安全性高。

    有望成為多種防癌疫苗

    當(dāng)前用于臨床的所謂腫瘤預(yù)防性疫苗主要集中在通過疫苗免疫預(yù)防引發(fā)腫瘤的病原微生物感染從而間接降低特定腫瘤的發(fā)生，如HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗預(yù)防宮頸癌，乙肝疫苗預(yù)防肝癌等。

    而真正意義上直接抑制腫瘤發(fā)生的預(yù)防性疫苗研究和設(shè)計(jì)長久以來僅僅停留在概念上，其中最主要的原因是很難發(fā)現(xiàn)能有效預(yù)防腫瘤的免疫活性高且安全可靠的抗原作為設(shè)計(jì)疫苗的靶點(diǎn)，包括腫瘤特異性抗原和在腫瘤細(xì)胞過表達(dá)的蛋白。

    有研究發(fā)現(xiàn)使用腫瘤相關(guān)抗原（如MUC1和HER2）、組織特異性自身蛋白（如α-乳清蛋白）或腫瘤干細(xì)胞作為疫苗，雖然動(dòng)物試驗(yàn)表明能預(yù)防特定的腫瘤發(fā)生，但容易產(chǎn)生自身免疫疾病或難以大量制備，距離臨床應(yīng)用尚有很大距離。

    與上述單價(jià)疫苗相比，來源于胎盤的gp96結(jié)合至少幾十種癌胚抗原，具有廣譜的抗腫瘤免疫活性；gp96自體免疫治療腫瘤已經(jīng)在美國被FDA批準(zhǔn)治療黑色素瘤和腎癌的孤兒藥，安全性很高；而且胎盤很容易獲得，胎盤gp96在大規(guī)模制備技術(shù)上也不存在問題。因此，胎盤gp96有望開發(fā)成為預(yù)防多種腫瘤的疫苗。

    現(xiàn)實(shí)意義重大

    根據(jù)最新一版《2012中國腫瘤登記年報(bào)》表明，中國每年新發(fā)癌癥病例約312萬，因癌癥死亡超過200萬，這意味著每1分鐘有6個(gè)人被確診為癌癥，因此亟須研發(fā)有效的腫瘤預(yù)防性疫苗。

    健康人群通過免疫接種可有效降低腫瘤的發(fā)生，尤其是對于高危人群，如乙肝感染的肝癌高發(fā)人群，45歲以上的婦女乳腺癌高發(fā)人群，以及基因變異導(dǎo)致的家族性癌癥高發(fā)人群等。

    美國著名女演員安吉麗娜·朱莉近日在紐約時(shí)報(bào)上撰文披露，作為癌癥高發(fā)人群中的一員，為了預(yù)防乳腺癌，已通過手術(shù)預(yù)防性切除雙乳。消息傳開，世界為之動(dòng)容。無論如何，朱莉這一自切雙乳，預(yù)防腫瘤的悲愴之舉必將載入人類抗擊癌癥的史冊。

    然而，正如朱莉所說的那樣："生命伴隨著無數(shù)的挑戰(zhàn)，唯有面對可以承擔(dān)和掌控的挑戰(zhàn)，我們才不會(huì)心存恐懼。"握有預(yù)防腫瘤的神奇疫苗，面對癌癥的挑戰(zhàn)，人類不再心存恐懼。

    腫瘤預(yù)防符合我們國家倡導(dǎo)的普惠醫(yī)學(xué)的理念，分享一個(gè)癌癥低發(fā)病的世界是我們追求的目標(biāo)。