免疫聯(lián)合化療使得獲益人群擴大，不僅僅局限于PD-L1高表達患者，為更多NSCLC患者提供了治療選擇。然而目前免疫聯(lián)合化療模式并未達到精準(zhǔn)治療，存在獲益與非獲益人群。因此，建立精準(zhǔn)的預(yù)測體系，對患者進行精細化分層再治療，實現(xiàn)肺癌患者的最大獲益，是臨床研究的最終目標(biāo)。因此未來研究者應(yīng)聚焦于在免疫聯(lián)合化療模式基礎(chǔ)上，篩選預(yù)測性生物標(biāo)志物，使得肺癌患者得到精準(zhǔn)有效而非過度的治療。

（一）免疫聯(lián)合化療獲益人群的臨床基線特征

免疫聯(lián)合化療已成為晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方式，而如何優(yōu)選最佳獲益人群是未來需要重點關(guān)注的方向。一項免疫聯(lián)合化療對比單純化療在晚期NSCLC患者群體療效的meta分析，旨在評估免疫聯(lián)合化療方案中各類臨床指標(biāo)與PFS、OS、ORR和安全性之間的相關(guān)性。該研究共納入6項PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的臨床試驗，分別為：KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower 131、IMpower 150和CHECKMATE227,總計3144名患者。分析結(jié)果顯示：相比一線單純化療治療方案，免疫聯(lián)合化療能顯著改善晚期NSCLC患者預(yù)后。同時通過將患者以不同臨床特征分為亞組進行進一步分析得出：非鱗癌、年齡較小以及女性患者獲益趨勢可能更為顯著。盡管該研究數(shù)據(jù)均來自不同研究的結(jié)果，其亞組分析不能完全準(zhǔn)確反映客觀現(xiàn)實，但初步提示患者不同基線特征可能指示不同程度的免疫療效獲益。

（二）腦轉(zhuǎn)移不能作為預(yù)測免疫聯(lián)合化療療效的臨床指標(biāo)

腦轉(zhuǎn)移在肺癌中較為常見，25%~55%的NSCLC患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且預(yù)后極差。既往對驅(qū)動基因陰性伴隨腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，其治療主要以系統(tǒng)性化療加局部放療為主?；熕幬锖茈y突破血腦屏障，因此對于腦轉(zhuǎn)移的治療效果極其有限。NSCLC腦轉(zhuǎn)移與其原發(fā)灶之間的免疫微環(huán)境存在顯著異質(zhì)性，同時腦轉(zhuǎn)移灶的PD-L1表達降低與CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL)減少，都為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。目前正在進行的一線免疫聯(lián)合化療II期隨機對照臨床研究中，腦轉(zhuǎn)移患者占比較少，導(dǎo)致尚缺乏足夠的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。因此，迫切需要更多的臨床數(shù)據(jù)進一步驗證免疫聯(lián)合化療在腦轉(zhuǎn)移中的療效。2019年美國癌癥研究協(xié)會年會上，KEYNOTE-189研究公布了基線合并腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的回顧性分析結(jié)果，證實免疫療法對未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者也同樣具有療效。該研究入組了EGFR/ALK基因突變陰性的晚期非鱗NSCLC患者，其中108例基線合并腦轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示：對比單純化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可以顯著延長腦轉(zhuǎn)移患者的OS,是傳統(tǒng)化療

組的2.5倍，降低了59%的死亡風(fēng)險。同時帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者的PFS,降低58%的疾病進展。這一結(jié)果提示，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者也能從免疫聯(lián)合化療模式中獲益。對于基線未合并腦轉(zhuǎn)移的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS為22.4個月，中位PFS為9.2個月，均較單純化療組延長了近一倍。由此可見，無論是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，免疫聯(lián)合化療都可顯著提高NSCLC患者的預(yù)后。同時，2019年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會大會公布的KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三項研究的匯總分析顯示：與單用化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療伴或不伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者均可改善生存，且安全性可控。再一次證明，無論患者基線是否存在腦轉(zhuǎn)移，免疫聯(lián)合化療均可顯著延長患者的OS和PF。

（三）肝轉(zhuǎn)移不能作為預(yù)測免疫聯(lián)合化療療效的臨床指標(biāo)

肝轉(zhuǎn)移同腦轉(zhuǎn)移類似，在轉(zhuǎn)移性NSCLC中經(jīng)常發(fā)生，同時這些患者的預(yù)后較差。有研究表明：肝轉(zhuǎn)移腫瘤侵襲前沿處浸潤的CD8+TIL較少，且肝癌細胞低表達PD-L1,因此PD-1/PD-L1抑制劑在肝轉(zhuǎn)移患者中的療效有限。同時肝臟作為免疫治療豁免器官，其T細胞的激活受阻，進而影響了抗腫瘤免疫反應(yīng)。同樣是KEYNOTE-189研究，其中115名基線合并肝轉(zhuǎn)移患者，相較于單純化療組，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組OS與PFS均提高了近一倍。同時免疫聯(lián)合化療組中位OS延長了6個月，且降低了38%的死亡風(fēng)險。中位PFS延長近3個月，降低48%的疾病進展風(fēng)險。而在基線未合并肝轉(zhuǎn)移的患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS為23.7個月，PFS達9.2個月，均較單純化療組延長了近一倍。結(jié)果提示：無論患者基線是否合并肝轉(zhuǎn)移，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可顯著延長患者的OS和PFS。然而同樣是免疫聯(lián)合化療的模式，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗卻有著不同的結(jié)果。IMpower130及IMpower132研究中，肝轉(zhuǎn)移亞組的患者使用阿替利珠單抗聯(lián)合化療并未取得顯著的生存獲益。因此，NSCLC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移可能無法成為免疫聯(lián)合化療療效的預(yù)測指標(biāo)。

（四）TMB不能作為預(yù)測免疫聯(lián)合化療療效的生物標(biāo)志物

腫瘤突變負荷（tumor mutation burden,TMB)是指特定基因組區(qū)域內(nèi)體細胞非同義突變的個數(shù)，通常用每兆堿基多少個突變表示（muv/Mb).由于TMB可以一定程度上體現(xiàn)腫瘤產(chǎn)生新抗原的能力，因此被多項研究證實具有預(yù)測免疫療效的作用。在NSCLC等腫瘤患者的多項回顧性研究中，較高的TMB與ICI應(yīng)答相關(guān)。并且在多項前瞻性研究中，也得出類似的結(jié)論。2019年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會大會公布了在泛癌種中開展的KEYNOTE-158研究結(jié)果，主要研究終點ORR在TMB-high(≥10mut/MB)人群達到29%.因此，2020年美國食品藥品監(jiān)督管理局基于KEYNOTE-158研究，批準(zhǔn)TMB作為伴隨診斷標(biāo)志物。同時在KEYNOTE-010與KEYNOTE-042研究中也證實高TMB水平可以作為pembrolizumab單藥治療獲益的預(yù)測標(biāo)志物。TMB作為免疫單藥治療療效預(yù)測標(biāo)志物，已經(jīng)在NSCLC患者中進行了大量的研究探索，多項免疫單藥臨床研究結(jié)果顯示：采用TMB作為標(biāo)志物有可能篩選出從免疫治療中獲益的患者。然而，TMB能否作為免疫聯(lián)合化療模式的預(yù)測標(biāo)志物呢？2019年世界肺癌大會上公布了KEYNOTE-189關(guān)于組織TMB在預(yù)測帕博利珠單抗聯(lián)合化療的療效的探索性分析結(jié)果，揭示了TMB是否與免疫聯(lián)合化療療效具有相關(guān)性。在此次探索性分析中，共293例TMB可評估患者，結(jié)果顯示：無論患者TMB水平高低，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療組的OS

均顯著延長，且PFS和ORR也觀察到相似的結(jié)果。同時在大會上更新的KEYNOTE-021研究結(jié)果也得出一致的結(jié)論：TMB作為連續(xù)變量與帕博利珠單抗聯(lián)合化療或單獨化療的ORR、PFS或OS均無顯著相關(guān)性。兩項研究結(jié)果一致：TMB不能預(yù)測帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的療效。且 KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三項研究進行匯總的探索性分析結(jié)果同樣表明，TMB與帕博利珠單抗聯(lián)合化療的療效無顯著相關(guān)，提示TMB在帕博利珠單抗聯(lián)合化療的預(yù)測療效應(yīng)用價值可能有限。盡管TMB與帕博利珠單抗單藥的療效相關(guān)，但對于帕博利珠單抗聯(lián)合化療模式卻無法展現(xiàn)其預(yù)測療效價值。因此對于TMB能否作為免疫聯(lián)合化療療效仍需深入探索。

（五）PD-L1不能作為預(yù)測免疫聯(lián)合化療療效的生物標(biāo)志物

PD-L1是首個被批準(zhǔn)的ICI療效預(yù)測標(biāo)志物，免疫組織化學(xué)染色法鑒定組織PD-L1的表達是目前應(yīng)用最為廣泛的檢測手段。免疫細胞通過分泌γ干擾素上調(diào)腫瘤細胞PD-L1的水平，使其與激活T細胞上表達的PD-1相結(jié)合，抑制T細胞的功能。PD-1/PD-L1抑制劑可破壞T細胞與腫瘤細胞間PD-1與PD-L1的相互作用，從而提高T細胞活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，PD-L1的表達對于ICI的療效起著重要的作用。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療能顯著提高PD-L1腫瘤比例評分（TPS)≥50%患者的總生存獲益。但在PD-LI TPS為1%~49%的人群中，卻無法觀察到具有統(tǒng)計學(xué)差異的顯著生存獲益。EMPOWER-Lung 1和IMpower 110研究也得到一致的結(jié)論，高表達PD-L1(TPS≥50%)患者能夠顯著從ICI治療中獲益。那么在免疫聯(lián)合化療的模式中，PD-L1是否也具有療效預(yù)測價值呢？針對晚期非鱗狀NSCLC患者的III期臨床研究 KEYNOTE-189結(jié)果顯示，無論PD-L1表達水平如何，帕博利珠單抗聯(lián)合化療模式較單純化療組均顯著提高患者臨床獲益。同樣在鱗狀NSCLC患者中進行的III期臨床研究KEYNOTE-407公布數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組均能改善患者預(yù)后，即使PD-L1陰性的鱗癌患者也能從免疫聯(lián)合化療的治療方式獲益。那么這就意味著無論PD-L1表達高低，并不影響晚期NSCLC患者使用免疫聯(lián)合化療模式的療效。盡管在免疫單藥時代，PD-L1為目前臨床上最權(quán)威的預(yù)測療效生物標(biāo)志物，然而在免疫聯(lián)合化療應(yīng)運而生之時，其預(yù)測價值則又有待考究。

在單藥時代修筑的“精準(zhǔn)之路”是否仍適用于現(xiàn)今的聯(lián)合時代，已有多項臨床試驗為我們做出了回答，免疫單藥推翻了化療稱霸的局勢，改善了部分人群的生存結(jié)局。然而由于單藥獲益人群有限，免疫聯(lián)合時代應(yīng)運而生。哪些人群可以從免疫聯(lián)合化療模式中獲益，亟待探索和挖掘，如何基于安全性和有效性權(quán)衡一線免疫聯(lián)合化療方案及精準(zhǔn)探索獲益人群，是未來需要重點關(guān)注的方向。

參考文獻

1.Schaue D,Comin-Anduix B,Ribas A,et al,2008.T-cell responses to survivin in cancer patients

undergoing radiation therapy.Clin Cancer Res,14(15):4883-4890.

2.Sharabi AB,Lim M,DeWeese TL,et al,2015.Radiation and checkpoint blockade immunotherapy:

radiosensitisation and potential mechanisms of synergy.Lancet Oncol, 16: e498-e509.

3.Sharabi AB,Nirschl CJ,Kochel CM,et al,2015.Stereotactic radiation therapy augments antigen-

specific PD-1-mediated antitumor immune responses via cross-presentation of tumor antigen.Cancer Immunol Res,3:345-355.

4.Shaverdian N,Lisberg AE,Bornazyan K, et al,2017.Previous radiotherapy and the clinical activity

and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer:a secondary analysisof the KEYNOTE-001 phase 1 trial.Lancet Oncol,18(7):895-903.

5.Wu YL,Lu S,Cheng Y,et al,2019.Nivolumab versus docetaxel in a predominanily Chinese patient

population with previously treated advanced NSCLC:CheckMate 078 randomized phasell cinical trial.JThorac Oncol,14(5):867-875.