冠心病是一種慢性進(jìn)展性的心血管疾病，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化占冠心病的 95％-99％。動(dòng)脈粥樣硬化緩慢發(fā)展直至產(chǎn)生管腔的狹窄，引起相應(yīng)的臨床癥狀需要很長(zhǎng)的時(shí)間。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的原因和機(jī)制尚且不是非常清楚。目前主要有三種學(xué)說(shuō)，脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)，近些年，隨著一些炎癥因子的檢測(cè)出來(lái)，提出動(dòng)脈硬化是一種慢性炎癥過(guò)程。血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL—C）升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的必備條件。各國(guó)在調(diào)脂治療的指南中均明確表示：為防止冠心病，調(diào)脂治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C水平。當(dāng)血漿LDL-C<1.9 mmol／L（75 mg／d1）時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止，積極降低LDL-C能顯著減少冠心病的致殘率和病死率。因此，降低LDL-C是目前冠心病防止中的首要目標(biāo)。

    長(zhǎng)久以來(lái)，藥物治療是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)或者消退是心血管臨床疾病研究的熱點(diǎn)。藥物降脂治療主要有他汀類、膽酸多價(jià)螯合劑即樹(shù)脂類、纖維酸衍生物即貝特類、煙酸類及膽固醇吸收抑制劑五大類，它們都有降低LDL-C的功用，只是強(qiáng)度有大有小，以他汀類最強(qiáng)。選擇一種藥物或者聯(lián)合用藥取決于藥物的作用機(jī)制、患者本身的血脂水平、心血管危險(xiǎn)因素、治療目標(biāo)值和禁忌癥，藥物選擇也受到使用調(diào)脂藥物后降低心血管事件的臨床研究結(jié)果的影響。近些年來(lái)，指南推薦降低 LDL-C是否越低越好，LDL-C水平應(yīng)該控制在多少，是否通過(guò)加大他汀類劑量來(lái)降低 LDL-C，近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的專家們?nèi)杂袪?zhēng)議。下面匯總一下近十余年來(lái)，強(qiáng)化降脂治療方面的研究進(jìn)展。

    1. 他汀類藥物大型研究回顧

    1.1 HPS

    心臟保護(hù)研究（ Heart Protection Study , 簡(jiǎn)稱HPS研究），在1994年7 月-1997年5月納入20 ,536 名40歲一80歲患有冠心病或其他動(dòng)脈疾病、糖尿病的患者， 隨機(jī)分入辛伐他?。?40mg/d）和安慰劑組，隨訪5年。其中基線LDL-C低于2.98 mmol／L（115 mg／d1，平均104）的患者經(jīng)辛伐他汀治療LDL-C降至1.86 mmol／L（72 mg／d1），冠心病危險(xiǎn)性降低21％。HPS最重要的發(fā)現(xiàn)在于，降脂治療適用于各種基礎(chǔ)水平的LDL-C，不論LDL-C＜116mg/dl和116-135mg/dl，還是＞135mg/dl，血管事件可分別降低21％、26％和20％。有發(fā)生主要血管事件（包括伴有DM、HTN、PVD或腦血管疾病）危險(xiǎn)的人群，不管其LDL-C基礎(chǔ)水平如何，均可受益于他汀類治療，該研究有助于我們把治療策略從治療高LDL-C血癥轉(zhuǎn)向油CVD 高危險(xiǎn)的人群。2011年11月23日柳葉刀再次公布HPS延長(zhǎng)隨訪結(jié)果，在應(yīng)用辛伐他汀降低LDL膽固醇5年內(nèi)觀察到的對(duì)血管合并癥和死亡的預(yù)防作用，在治療結(jié)束后又持續(xù)存在了近6年，而且隨訪期間也未觀察到新的安全性問(wèn)題，所以醫(yī)生們不用擔(dān)心長(zhǎng)期應(yīng)用他汀藥物降低LDL膽固醇的安全性。

    1.2 REVERSAL

    2003年11月，美國(guó)AHA年會(huì)上公布了REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVERSAL強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化）的研究報(bào)告。這項(xiàng)研究是全球首個(gè)對(duì)最主要降脂藥物的直接比較研究，是首個(gè)劑量相關(guān)研究。該研究是比較中等劑量和強(qiáng)化高劑量他汀類治療減慢用血管內(nèi)超聲（IVUS）評(píng)價(jià)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。同時(shí)。它也是第一次將血管內(nèi)超聲檢查引人大規(guī)模前瞻性降脂藥藥效的研究。REVERSAL研究為隨機(jī)、雙盲、平行組的臨床試驗(yàn)，502例經(jīng)血管造影證實(shí)的CHD患者隨機(jī)接受40mg/d普伐他汀和80mg/d阿托伐他汀治療18個(gè)月，主要終點(diǎn)通過(guò)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲（IVUS）定量評(píng)估整個(gè)冠狀動(dòng)脈斑塊總體積（total plaque volume, TPV）在干預(yù)前后的18個(gè)月的變化百分率。結(jié)果顯示，阿托伐他汀組和普伐他汀組的LDL-C分別下降46 ％和25 ％（P<0.0001）；達(dá)標(biāo)率（≤100 mg/dl）分別為97 ％和67％；與基線比，普伐他汀組的TPV增加2.7％（P=0.001），而阿托伐他汀組TPV減少0.4％（P=0.98），阿托伐他汀組TPV變化與普伐他汀組有顯著差別（P=0.024）。與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展速率相關(guān)的LDL-C、hsCRP、ApoB100和HDL-C水平，也相應(yīng)發(fā)生改變。上述結(jié)果表明阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病灶進(jìn)展有顯著延緩和逆轉(zhuǎn)作用，強(qiáng)化他汀治療終止了冠狀動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展， 而用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀治療的研究?jī)H顯示斑塊的進(jìn)展延緩。盡管該研究采用替代結(jié)果，缺乏硬性臨床終點(diǎn)，但REVERSAL研究提供了支持強(qiáng)化他汀類治療減慢高危人群CHD進(jìn)展的生化和病理生理數(shù)據(jù)。

    那么阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制是由于血脂水平的降低還是其他的作用機(jī)制，多項(xiàng)阿托伐他汀研究顯示，在血脂水平?jīng)]有明顯降低的時(shí)候，血管內(nèi)皮功能已經(jīng)開(kāi)始恢復(fù)，這說(shuō)明他汀類藥物有降脂之外的益處，比如誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖，主要是通過(guò)PI-3K旁路調(diào)節(jié)多個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的粘附和遷移活性，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，通過(guò)旁路途徑增加 PPARγ表達(dá)，促進(jìn)膽固醇外流，使膽固醇向巨噬細(xì)胞外的輸出增多，泡沫細(xì)胞生成減少。

    1.3 PROVE-IT

    2004年3月，美國(guó)ACC年會(huì)上公布了PROVE-IT（在急性冠脈綜合征患者中進(jìn)行強(qiáng)化與中等劑量他汀類藥物治療比較），該項(xiàng)研究為前瞻性雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，首次對(duì)比了兩種不同劑量他汀類藥物對(duì)心血管預(yù)后終點(diǎn)的影響。該研究入選了4162例10d內(nèi)因ACS而住院的患者，隨機(jī)予以普伐他汀40mg/d（標(biāo)準(zhǔn)治療）及阿托伐他汀80mg /d（強(qiáng)化治療）。結(jié)果顯示阿托伐他汀80mg/d強(qiáng)化降脂明顯優(yōu)于普伐他汀 40mg/d，能將LDL-C平均水平降至62mg/dl，而普伐他汀只降低LDL-C至95mg/dl，終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩(wěn)定心絞痛需再次住院或需行PCI治療）發(fā)生率為22.4％，能使終點(diǎn)事件相對(duì)降低16％（p=0.05）；并且，其優(yōu)勢(shì)從試驗(yàn)開(kāi)始30天起就顯示出來(lái)并保持到終點(diǎn)。阿托伐他汀強(qiáng)化降脂可在30天時(shí)如此之早開(kāi)始獲益是出人意料的，而且LDL-C水平降至了62mg/dl，明顯低于AVERT、MIRACLE和 REVERSAL試驗(yàn)，未見(jiàn)腦出血、癌癥增多。之前的研究認(rèn)為CHD患者經(jīng)中等強(qiáng)度他汀類藥物治療降LDL-C至靶目標(biāo)值＜100mg/dl已經(jīng)足夠，但是此項(xiàng)研究提示強(qiáng)化他汀治療，降LDL-C降至70mg/dl以下，能對(duì)ACS患者提供更大的保護(hù)。

    REVERSAL試驗(yàn)結(jié)果表明，隨訪18個(gè)月，普伐他汀40mg/d組仍可見(jiàn)斑塊的進(jìn)展，但阿托伐他?。?0mg/d）強(qiáng)化降脂組中止了斑塊進(jìn)展，兩組差別顯著。REVERSAL證實(shí)強(qiáng)化降脂阻止動(dòng)脈粥樣硬化疾病的生物學(xué)進(jìn)展，而RROVE-IT進(jìn)一步提供了強(qiáng)化降脂對(duì)預(yù)后硬終點(diǎn)的改善，從而獲得了阿托伐他汀干預(yù)冠心病的全面證據(jù)。遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，對(duì)于ACS的高?；颊卟坏x用有效藥物，同時(shí)要選擇充分劑量，實(shí)現(xiàn)雙有效—有效藥物+有效劑量。

    1.4 TNT

    2004年3月，美國(guó)ACC年會(huì)上公布了TNT（intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease）研究結(jié)果，旨在明確LDL-C降至100mg/dl以下是否可提供額外的益處。該研究中，10001例LDL- C＜130mg/dl的CHD患者，隨機(jī)接受10mg/d或先80mg/d阿托伐他汀治療達(dá)標(biāo)后再維持 10mg/d。隨訪4.9年，結(jié)果顯示：LDL-C平均水平，阿托伐他汀80mg/d組降到77mg /dl,10mg/d組降到101mg/dl。前者的心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)較后者減少22％（p<0.001），冠心病死亡兩組未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿托伐他汀80mg/d組非血管事件死亡人數(shù)多于阿托伐他汀40mg/d組，使總死亡發(fā)生率在兩組間也未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面，不管是與治療相關(guān)的不良事件還是由此導(dǎo)致試驗(yàn)終止的比例，阿托伐他汀80mg/d組明顯比阿托伐他汀40mg/d組多。研究表明穩(wěn)定性CHD患者LDL-C降至 100mg/dl以下仍可獲益，對(duì)此項(xiàng)研究結(jié)果，專家們發(fā)表不同的評(píng)論，有的人認(rèn)為高劑量強(qiáng)化降脂使LDL-C降的越低越好，但也有人對(duì)此表示質(zhì)疑，強(qiáng)化降脂治療仍需更多的證據(jù)。

    1.5 ASTEROID

    2006年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）大會(huì)上，血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷作用研究（A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID） 結(jié)果的公布，該研究納入了507例需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的患者，其冠脈血管中至少有一處管腔狹窄達(dá)20％或以上，并且未行血管成形術(shù)。受試者接受瑞舒伐他汀40mg/天治療24個(gè)月，在基線及治療24月分別行IVUS評(píng)價(jià)。其中349例受試者有可用于評(píng)價(jià)的系列IVUS測(cè)定結(jié)果。在研究期間，平均的基線LDL-C水平降低了53％（從130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15％（從43.1 mg/dl升高到49 mg/dl），兩者P值均小于0.001。主要療效參數(shù)（動(dòng)脈粥樣斑塊積變化百分比）的中位值降低了0.79％（與基線值相比P<0.001），64％患者顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有消退。對(duì)于基線時(shí)大多數(shù)病變達(dá)10mm階段患者的主要療效參數(shù)（總動(dòng)脈粥樣斑塊積的變化）顯示中位值下降了9.1％（與基線值相比P<0.001），78％患者顯示出其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有消退。次要療效參數(shù)（正常化的總動(dòng)脈粥樣斑塊體積的變化）在經(jīng)瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療后其中位值降低了6.8％（與基線值相比 P<0.001），其中78％的患者顯示出其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有消退，由此可見(jiàn)，他汀強(qiáng)效降脂不但能夠阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，還能使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)和消退。ASTEROID研究是首個(gè)為強(qiáng)化他汀類治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊沉積提供確鑿證據(jù)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步擴(kuò)展了REVERSAL研究的結(jié)論，即強(qiáng)化降脂治療包括更大幅度降低LDL-C和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能夠防止甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。該研究采用降低LDL-C及升高HDL-C最強(qiáng)的瑞舒伐他汀 （rosuvastatin）40mg／d，連用24個(gè)月，采用IVUS。并盲法分析治療前后IVUS結(jié)果，IVUS各項(xiàng)指標(biāo)顯示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顯著消退，結(jié)果與年齡、性別、體質(zhì)量等指標(biāo)無(wú)關(guān)，斑塊消退的程度與低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著相關(guān)，治療后低密度脂蛋白膽固醇濃度仍>70 mg／dL的患者斑塊無(wú)顯著變化。

    1.6 SATURN

    2011年11月15日的美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）年會(huì)上報(bào)告并同時(shí)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上線刊發(fā)為期2年的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的頭對(duì)頭研究的結(jié)果，即“應(yīng)用血管內(nèi)超聲（IVUS）評(píng)估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的療效比較研究（SATURN，Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin）”。ASTEROID實(shí)驗(yàn)后，有的專家提出，斑塊逆轉(zhuǎn)既與LDL-C下降有關(guān)，也與HDL-C升高相關(guān)。我們迫切想進(jìn)一步了解由他汀治療引起的HDL-C升高在斑塊成功逆轉(zhuǎn)中的價(jià)值，這是SATURN研究設(shè)計(jì)的初衷。SATURN試驗(yàn)是一項(xiàng)為期104周的隨機(jī)、雙盲、平行分組的多中心IIIb期研究，旨在運(yùn)用IVUS檢測(cè)，對(duì)比瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d對(duì)有冠脈造影適應(yīng)癥的高膽固醇血癥患者的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的影響，進(jìn)一步闡明不同他汀對(duì)斑塊影響的療效差異及其機(jī)制。IVUS檢測(cè)評(píng)價(jià)病變冠脈病變的指標(biāo)有粥樣斑塊體積百分比（percent atheroma volume,PAV）和斑塊總體積（total atheroma volume,TAV），這兩項(xiàng)可用于評(píng)判斑塊的變化或消退，PAV精確性更高，TAV敏感性更高。REVERSAL研究以TAV作為主要有效終點(diǎn)，PAV為次要有效終點(diǎn)；SATURN 研究以PAV 為主要有效終點(diǎn)，TAV為次要有效終點(diǎn)。

    該研究入選了215 個(gè)中心1385 例冠狀動(dòng)脈造影（“靶血管”選擇冠脈造影狹窄＞20％～50％）證實(shí)的冠心病患者，隨機(jī)分為瑞舒伐他組（ 40mg/d） 或阿托伐他汀組（80mg/d） 治療24個(gè)月。主要終點(diǎn)是單支冠狀動(dòng)脈＞40mm階段內(nèi)以IVUS評(píng)估的斑塊體積百組分比（PAV） 的變化。次要觀察指標(biāo)包括斑塊總體積（TAV） 變化、血脂和生化檢測(cè)，以及24 個(gè)月治療期間的安全性和耐受性。

    SATURN研究顯示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d均可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊，而瑞舒伐他汀較阿托伐他汀可更大幅度減小斑塊體積百分比（PAV），但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（-1.22％對(duì)-0.99％，P=0.17）。在降低斑塊總體積（TAV）方面，瑞舒伐他汀顯著優(yōu)于阿托伐他?。?6.39 mm3對(duì)-4.42 mm3，P=0.01）。此外，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀40mg/d較阿托伐他汀80mg/d能更顯著地降低LDL-C水平，分別降至62.6 mg/dl和70.2 mg/dl（P＜0.01）。而瑞舒伐他汀組HDL-C水平顯著高于阿托伐他汀組，分別為50.4 mg/dl和48.6 mg/dl（P=0.01）。 ATV在兩個(gè)研究中調(diào)脂作用表現(xiàn)不一致。REVERSAL研究中應(yīng)用ATV 80mg/d治療18個(gè)月，LDL-C降至2.04mmol/L，HDL-C僅升高2.9％，與基線對(duì)比，主要有效終點(diǎn)TAV中位數(shù)降低0.4％（P=0.98），證明ATV阻止冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展。在SATURN 研究中ATV 使LDL-C降至1.82mmol/L、HDL-C升高8.7％、Apo A1升高9.1％，展現(xiàn)出冠狀動(dòng)脈斑塊的消退。

    SATURN研究說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題：第一，他汀可逆轉(zhuǎn)斑塊，LDL-C的下降在斑塊逆轉(zhuǎn)中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，獲益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀組分別由基線時(shí)45.3 mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和 48.6 mg/dl，雖然兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是這種絕對(duì)值差異較小，在臨床上并無(wú)實(shí)際意義。因此，HDL-C的差異不能解釋斑塊逆轉(zhuǎn)在兩組的差異，但也不除外可能反映了更多的功能性HDL-C促使病變更大程度地逆轉(zhuǎn)，需要做更多研究以更好地理解這些發(fā)現(xiàn)。

    2.升高HDL-C的作用與血管風(fēng)險(xiǎn)的影響

    現(xiàn)在LDL-C治療靶目標(biāo)值越來(lái)越低，適合行他汀治療的患者越來(lái)越多，因此，我們可能很快接近LDL-C治療的極限。目前，隨著肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病患者的增多，越來(lái)越多的人患混合型高脂血癥。根據(jù)流行病學(xué)和生物化學(xué)的研究，改變HDL-C和TG水平，可降低CHD的發(fā)生。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究包括了19項(xiàng)前瞻性他汀類研究，發(fā)現(xiàn)CHD患病率和死亡率與治療HDL-C間無(wú)相關(guān)性。出現(xiàn)負(fù)性結(jié)果的原因可能在于他汀類升高HDL-C有限，缺乏非他汀治療的依據(jù)。貝特類和煙酸類是降低TG或升高HDL-C的最強(qiáng)有力的藥物，但分析TG和HDL-C變化對(duì)降低CHD危險(xiǎn)性的貢獻(xiàn)仍令人爭(zhēng)議。修飾HDL-C和TG疊加于他汀類治療是否有疊加效應(yīng)，目前關(guān)于這方面的研究還比較缺乏。在降低膽固醇對(duì)動(dòng)脈生物學(xué)影響的調(diào)查2（ARBITER-2）中，旨在明確在他汀類治療的基礎(chǔ)上加上升高HDL-C藥物（煙酸）是否可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，入選了167例患CHD，低HDL-C的患者（＜45mg/dl，平均 40mg/dl），在接受他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)后予以安慰劑和煙酸治療，一級(jí)終點(diǎn)為頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）的變化，隨訪1年，結(jié)果安慰劑對(duì)照組CIMT顯著增加，而煙酸組無(wú)明顯改變，盡管兩組CIMT進(jìn)展未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.08），煙酸顯著降低無(wú)胰島素抵抗患者CIMT進(jìn)展的速度（P=0.026）。說(shuō)明他汀類加上煙酸治療科研究 HDL-C低的CHD患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。他汀類加上貝特類治療糖尿病的益處在 ACCORD的研究中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。ACCORD血脂研究結(jié)果印證了“致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常（高TG與低HDL-C）”能引發(fā)剩留血管風(fēng)險(xiǎn)。盡管受試患者中位LDL-C水平已降至80 mg/dl，致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異?；颊弑炔痪哂兄聞?dòng)脈粥樣硬化性血脂異常患者的大血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70％。非諾貝特聯(lián)合治療使致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常引發(fā)的大血管風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。與單用他汀類藥物相比，非諾貝特聯(lián)合治療降低2 型糖尿病伴致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異?；颊咧饕难苁录L(fēng)險(xiǎn)達(dá)31％ 。高TG 與低 HDL-C 均為獨(dú)立于LDL-C的心血管事件預(yù)測(cè)因子。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，僅關(guān)注LDL-C 水平并不能減少與低HDL-C和高TG密切相關(guān)的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。即使水平達(dá)標(biāo)，患者仍可能存在發(fā)生嚴(yán)重大血管事件的高剩留風(fēng)險(xiǎn)。

    3.血脂異常的治療指南

    美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次報(bào)告（NCEP ATP III）2004年新的報(bào)告相比2001年，主要修改的意見(jiàn)為：高?；颊叩腖DL-C靶目標(biāo)值為＜100mg/dl，但當(dāng)極高危時(shí)，選擇性治療目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C＜70mg/dl，這是基于5項(xiàng)大規(guī)模臨床研究的合理策略，選擇性目標(biāo)也擴(kuò)展到基線LDL-C已低于10mg/dl的極高危患者。但當(dāng)高危患者具有高甘油三酯或低HDL-C時(shí)，應(yīng)考慮與降LDL藥物（他?。┞?lián)合使用貝特或煙酸類藥物。常規(guī)劑量他汀類不能將LDL-C降脂合適范圍內(nèi)，可考慮加大劑量或者聯(lián)合治療（如聯(lián)合依折麥布）以達(dá)標(biāo)。對(duì)高?；颊甙橛懈逿G或低HDL-C可加服貝特類或煙酸。2011年6月歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）在《歐洲心臟雜志》發(fā)布的血脂異常管理指南提出了更嚴(yán)格的血脂管理目標(biāo)，建議極高危人群＜70mg/dl或從基線下降＞50％，高危人群＜100mg /dl，而中危患者則<115mg/dl，并將LDL-C<70mg/dl的證據(jù)級(jí)別定為ⅠA（處方他汀至最大推薦劑量，或用至患者可耐受的最大劑量以使血脂達(dá)標(biāo)）。

    4.LDL-C水平的目標(biāo)值

    對(duì)于心血管高?；颊?，他汀是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)用藥，那么LDL-C降得太低是否安全，患者是否能耐受，目前，研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C低至25-60mg/dl則可滿足生理需要，而當(dāng)LDL-C＜80mg/dl，動(dòng)物一般不發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，新生兒的LDL-C 僅為30mg/dl，提示極低的LDL-C是安全的，在家族性低B脂蛋白血癥者，整個(gè)生命期間的LDL-C都是非常低的，但是卻能長(zhǎng)壽，所以，人類對(duì)于低LDL-C水平耐受良好，而且極低LDL-C濃度患者應(yīng)用他汀仍然可改善生存率。在2008年的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)在對(duì)高危人群的血脂管理共識(shí)中，指出在理論上，所有人都應(yīng)該講LDL-C維持在1.3mmol/L（50mg/dl）的“新生兒”水平，以防止動(dòng)脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似的水平上。

    雖然極低的LDL-C患者也許能耐受，但是在實(shí)際的臨床工作中，即使使用所有的他汀類藥物最大的藥物劑量，仍然很難將LDL-C水平降至70 mg/dl以下。 ALLIANCE研究中，80 mg/dl 阿托伐他汀也僅僅降低了35％的LDL-C，達(dá)到 95mg/dl。在LDL-C降低至100 mg/dl以下時(shí)，需要更多地考慮HDL-C的升高。在過(guò)去的幾項(xiàng)大型研究中，他汀治療顯著降低LDL-C，同時(shí)升高HDL-C和Apo-A1，才能觀察到冠脈粥樣硬化斑塊的消退。Framingham研究證實(shí)HDL-C水平越高，發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)越低。VA-HIT研究發(fā)現(xiàn)HDL-C每增加5 mg/dl，冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。在這種情況下，即使LDL-C增加25 mg/dl，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有顯著增加。炎癥在冠心病的發(fā)病中也是非常重要的一個(gè)因素，CRP升高的病人心血管事件的復(fù)發(fā)顯著增加。應(yīng)重視炎癥在冠心病發(fā)病中的作用。進(jìn)一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C 達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上（<100 mg/dl）升高HDL-C（>40 mg/dl），并加強(qiáng)對(duì)炎癥的控制。

    5.他汀類藥物的安全性問(wèn)題

    我們?cè)谂R床工作中，在積極降脂的同時(shí)，最擔(dān)心的莫過(guò)于他汀類藥物的不良反應(yīng)問(wèn)題。HPS研究中，辛伐他汀和安慰劑因任何不良事件而中止研究的病人數(shù)是相似的。但眾所周知，西立伐他汀退出市場(chǎng)事件即為藥物的不良反應(yīng)。在PROVE-IT 研究中，盡管該研究的其中一條排除標(biāo)準(zhǔn)是入選前1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)能抑制CYP450 34A的藥物或今后有可能服用此類藥物的病人，服用阿托伐他汀的強(qiáng)化降脂治療的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的問(wèn)題不容忽視?？偨Y(jié)下他汀的不良反應(yīng)主要集中在：癌癥、自殺等可能性增加，肝功能損害，肌病的發(fā)生，大劑量他汀不安全，長(zhǎng)期服用他汀費(fèi)用太高，查看文獻(xiàn)表示他汀未增加癌癥的死亡率，而且他汀的癌癥風(fēng)險(xiǎn)不隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，在比較ALT升高3倍的發(fā)生率及CK升高10倍的發(fā)生率與LDL-C降低幅度關(guān)系中，在瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀中，瑞舒伐他汀的安全性最好。他汀藥物的總體安全性良好，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)肝功能，必要時(shí)減量或停藥，根據(jù)患者腎功能不全的嚴(yán)重程度，適當(dāng)調(diào)整某些他汀劑量，他汀類藥物對(duì)肌肉損害較少見(jiàn)，應(yīng)加強(qiáng)易感人群監(jiān)測(cè)，LDL-C達(dá)標(biāo)后不能停藥，但對(duì)于低?；颊呖勺们闇p量，面對(duì)多種不同的調(diào)脂藥物，臨床醫(yī)生應(yīng)選擇循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的藥物。

    6.總結(jié)及展望

    降脂治療干預(yù)的首要目標(biāo)還是講LDL-C降至指南設(shè)定的目標(biāo)水平或更低，只要 LDL-C未達(dá)標(biāo)，首選為他汀類藥物，盡管當(dāng)合并糖尿病或代謝綜合征的血脂異常常表現(xiàn)為T(mén)G和小LDL顆粒升高，HDL-C降低，但是大部分患者的LDL-C未達(dá)標(biāo)，仍應(yīng)選用他汀類藥物。當(dāng)LDL-C已在目標(biāo)水平以下，HDL-C水平降低時(shí)，可選用吉非羅齊等貝特類藥物，對(duì)于“混合型”血脂異常，使用“他汀”不能滿意降脂時(shí)，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特類藥物。根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生在選擇降脂藥物時(shí)，不僅要考慮藥效，還需考慮患者能承擔(dān)的費(fèi)用，以及藥物本身的副作用。

    近20年來(lái)，我們目睹了血脂異常和冠脈動(dòng)脈疾病的巨大進(jìn)展，這很大程度上歸因于他汀治療的發(fā)展和眾多的大型隨機(jī)CHD預(yù)防研究的結(jié)果，在今后的20年，我們期盼血脂和CHD治療的進(jìn)一步發(fā)展?；A(chǔ)研究將使我們進(jìn)一步了解動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，脂質(zhì)吸收和代謝，脂蛋白的結(jié)構(gòu)、功能、轉(zhuǎn)運(yùn)，炎癥和血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)雜基因改變，正是一些研究領(lǐng)域正在進(jìn)行探索的。具有升高HDL-C的藥物的研發(fā)，如CETP抑制劑或ApoA1-Milano，長(zhǎng)期評(píng)價(jià)他汀和其他藥物聯(lián)合治療的效果，深入了解hsCRP治療，這些肯能進(jìn)一步擴(kuò)展血脂異常治療方法和提供降低心血管事件的能力。（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 作者：徐延敏）