當(dāng)采用乳腺超聲或乳腺觸診發(fā)現(xiàn)患者**腫物時(shí)，臨床通常會(huì)采用乳腺腫物活檢的方法來(lái)評(píng)估腫物的性質(zhì)，當(dāng)然，大多數(shù)最終都被證實(shí)為良性。每年在美國(guó)范圍內(nèi)超過(guò) 100 萬(wàn)的乳腺活檢最終為良性腫物。

    根據(jù)腫物的組織類型，可以將活檢病理為良性的女性根據(jù)其可能發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行不同的分層。其中，不典型增生是一種高危的良性疾病，大概 10% 的良性結(jié)節(jié)都伴有此種病理特征。

    Karthik Ghosh 教授發(fā)表在 NEJM 上的一篇文章，題為“Atypical Hyperplasia of the Breast — Risk Assessment and Management Options”,系統(tǒng)地對(duì)此領(lǐng)域進(jìn)行了介紹。

    我們之所以檢測(cè)這種病變，是因?yàn)樗鼈冊(cè)陬A(yù)測(cè)乳腺癌發(fā)生中有著重要的意義。目前發(fā)現(xiàn)存在兩種類型的不典型增生，這是根據(jù)顯微鏡下所見(jiàn)來(lái)區(qū)分的，分別為不典型導(dǎo)管增生和不典型小葉增生。這兩種不典型增生發(fā)生的頻率是相似的，并且有著相同的發(fā)展成為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（表 1）。于是，通過(guò)這篇文章，我們將兩種統(tǒng)稱為“不典型增生”.

    表 1. 不典型增生女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

    在不典型增生當(dāng)中，存在的是異常的增生，單一的上皮細(xì)胞團(tuán)，其中包括一些克隆亞群。在乳腺癌的模型當(dāng)中，不典型增生占據(jù)著從良性到惡性疾病當(dāng)中的轉(zhuǎn)變區(qū)域，由于它包含著一部分腫瘤細(xì)胞必備的特點(diǎn)，于是被認(rèn)為是一種癌前病變。

    在有著長(zhǎng)期隨訪的研究當(dāng)中，不典型增生表現(xiàn)出發(fā)展為乳腺癌的潛力。盡管這些風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的統(tǒng)計(jì)幾十年來(lái)都是被公認(rèn)的，但只有最近才有研究表明不典型增生發(fā)展為癌癥風(fēng)險(xiǎn)的確切比例，即從不典型增生開(kāi)始隨訪，經(jīng)過(guò) 25 年之后，它發(fā)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)為 30%.

    當(dāng)然這種風(fēng)險(xiǎn)的具體數(shù)值卻并沒(méi)有被廣泛地認(rèn)可，于是，有著不典型增生的患者并未被納入一些高風(fēng)險(xiǎn)的指南當(dāng)中。例如，采用磁共振技術(shù)進(jìn)行的乳腺癌篩查對(duì)于這類女性并不常規(guī)推薦。除此之外，雖然隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有著不典型增生的女性可以通過(guò)預(yù)防性化療獲益，但這部分女性中只有很少一部分采用過(guò)這種治療方式。

    由于不典型增生發(fā)生率高，也有著高風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，且目前有很多乳腺癌的預(yù)防手段，因此不典型增生越來(lái)越得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。在這個(gè)報(bào)道當(dāng)中，我們描述了不典型增生的組織學(xué)及分子生物學(xué)特點(diǎn)、目前的治療狀況、最新的有關(guān)發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，以及目前篩查以及預(yù)防的指南和推薦等等。

    組織類型和分子學(xué)特征

    診斷不典型導(dǎo)管增生和不典型小葉增生的標(biāo)準(zhǔn)是由 David Page 教授等發(fā)表的，并且被美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)于 1985 年采納。不典型導(dǎo)管增生的特點(diǎn)是由單一導(dǎo)管上皮細(xì)胞所構(gòu)成的，具備許多復(fù)雜模式的結(jié)構(gòu)，包括篩狀二級(jí)管腔或者微**結(jié)構(gòu)等等（圖 1A）。

    在不典型小葉增生當(dāng)中，小葉單元的腺泡是膨脹的，并且充滿單一的小圓形或者多邊形細(xì)胞，同時(shí)缺乏細(xì)胞連接以及腺泡腔（圖 1B）。小葉原位癌，盡管與小葉增生非常相似，卻有著更高的擴(kuò)展生長(zhǎng)的潛力，因此更可能發(fā)展為乳腺癌。同樣，不典型導(dǎo)管增生和低級(jí)別導(dǎo)管原位癌也有著相同的組織學(xué)特點(diǎn)，但是導(dǎo)管原位癌更具侵襲性，從而更可能發(fā)展為乳腺癌。

    因?yàn)樵话┖筒坏湫驮錾g的差別主要是病變的侵襲能力，一些研究也表現(xiàn)出在鑒別不典型增生以及乳腺原位癌時(shí)的不一致性。然而，其他研究表明，當(dāng)病理醫(yī)師采用標(biāo)準(zhǔn)化的診斷流程，一致性還是可以保證的。

   

    圖 1. 乳腺鏡下結(jié)構(gòu)及不典型增生組織學(xué)特征
 

    分子生物學(xué)的研究可以幫助病理醫(yī)師更好地鑒別不典型增生。在一項(xiàng)早期的有關(guān)乳腺癌發(fā)展的共識(shí)性基因表達(dá)研究當(dāng)中，Ma 教授等發(fā)現(xiàn)了在侵襲性乳腺癌、乳腺原位癌、不典型增生當(dāng)中存在相似的轉(zhuǎn)化因子和上皮改變，這從另外一個(gè)角度印證了不典型增生是乳腺癌的前驅(qū)表現(xiàn)這一事實(shí)。

    一項(xiàng)可將乳腺小葉不典型增生從小葉原位癌以及侵襲性小葉癌鑒別出來(lái)的特征是，不典型增生缺乏細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接蛋白 E 鈣粘素。

    E 鈣粘素的突變表達(dá)可以通過(guò)免疫組化的方法檢測(cè)，并且可以用來(lái)診斷和鑒別小葉和導(dǎo)管亞型。在一項(xiàng)大型的雌激素受體表達(dá)的研究當(dāng)中，發(fā)現(xiàn) 97% 的不典型導(dǎo)管增生病變和 88% 的不典型小葉增生病變存在至少 10% 的雌激素染色。值得注意的是，陽(yáng)性細(xì)胞比例以及染色的強(qiáng)度在導(dǎo)管病變中都是更高的（p<0.001）。

    風(fēng)險(xiǎn)

    不典型增生總體的風(fēng)險(xiǎn)

    對(duì)不典型增生進(jìn)展為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究中，具有里程碑意義的縱向隊(duì)列研究是由 David Page 和 William Dupont 在 1985 年描述的。在那項(xiàng)納入 3303 名進(jìn)行乳腺活檢證實(shí)為良性腫物的女性的研究中，作者定義了一些存在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的類別。隊(duì)列納入了 232 名有不典型增生的女性，發(fā)展為浸潤(rùn)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為 4.4%.

    在這篇文章發(fā)表之后，其他的研究者也采用了隊(duì)列研究或者病例對(duì)照研究的方式證實(shí)了，不典型導(dǎo)管增生和不典型小葉增生導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)大約是 4%（表 1）。最新的數(shù)據(jù)來(lái)自于梅奧診所，在進(jìn)行乳腺活檢證實(shí)不典型增生的患者中，在 25 年的隨訪之后發(fā)展為乳腺癌的比例為 30%（原位癌或者浸潤(rùn)性癌）。納什維爾乳腺癌中心的數(shù)據(jù)是相似的，為 27.5%（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。

    不同情況下的風(fēng)險(xiǎn)

    按臨床和流行病學(xué)因素劃分

    不典型增生診斷時(shí)患者的年齡越小，發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越高。而乳腺癌家族史對(duì)于不典型增生轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)目前是存在爭(zhēng)議的。最早是由 Dupont 和 Page 等人進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，一組共計(jì) 39 名有乳腺癌家族史并且發(fā)現(xiàn)不典型增生的女性，進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為 8.9,而沒(méi)有家族史的 193 名女性進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為 3.5.

    然而，隨后的護(hù)理健康研究發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，家族史對(duì)于有不典型增生腫物的女性來(lái)說(shuō)沒(méi)有顯著的作用。但由于許多不典型增生的患者都有乳腺癌家族史，很可能不典型增生是一種存在內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)的組織類型。

    組織學(xué)因素

    兩種組織學(xué)特征與不典型增生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，一種是不典型增生***病灶的多少（***灶越多風(fēng)險(xiǎn)越高），另外一種是正常背景小葉單元退變的程度，退變程度越大，風(fēng)險(xiǎn)越低。這種模式在其他類型的乳腺良性疾病中也是一樣的。

    乳腺癌的特點(diǎn)

    近期有關(guān)于不典型增生發(fā)展而來(lái)的乳腺癌的分型和分期方法都是由梅奧診所貢獻(xiàn)的。在 698 名有著不典型增生的患者中，出現(xiàn)了 143 名乳腺癌患者（81% 為浸潤(rùn)性癌，19% 為原位癌）。在有著不典型導(dǎo)管增生而隨后出現(xiàn)乳腺癌的患者中，78% 都是導(dǎo)管癌，而 22% 為小葉癌或者其他類型的腫瘤。

    而在有著不典型小葉增生隨后發(fā)展為乳腺癌的患者中，77% 為導(dǎo)管癌，23% 為小葉癌或者其他類型。在 95 例浸潤(rùn)性癌并且已知淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的女性中，75% 為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤，25% 出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？偣?88% 的乳腺癌都是雌激素受體陽(yáng)性的。乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著不典型增生的時(shí)間的延長(zhǎng)而呈現(xiàn)線性增加的趨勢(shì)。

    臨床措施

    在細(xì)針穿刺診斷為不典型增生后進(jìn)行切除活檢

    隨著經(jīng)皮細(xì)針穿刺方法的普遍應(yīng)用，當(dāng)發(fā)現(xiàn)不典型增生病變后，很可能由于采樣的誤差導(dǎo)致真正的腫瘤被漏診。因此 NCCN 推薦對(duì)于發(fā)現(xiàn)不典型增生的患者可進(jìn)行切除活檢。在發(fā)現(xiàn)不典型增生的患者中，進(jìn)行切除活檢可以發(fā)現(xiàn)乳腺癌（升級(jí)）的比例為 15-30% 甚至更高。于是，切除活檢在發(fā)現(xiàn)不典型增生后就成為了標(biāo)準(zhǔn)治療。

    然而，目前正在進(jìn)行的研究主要是為了鑒別哪些患者可以避免不必要的切除手術(shù)。在不典型小葉增生的病例中，文獻(xiàn)報(bào)道這種“升級(jí)”的比例為 0-67%.然而，3 項(xiàng)近期的研究表明，對(duì)于不典型小葉增生的患者，假設(shè)是偶然發(fā)現(xiàn)，并且影像學(xué)和病理學(xué)都沒(méi)有惡性征象，那么可以不進(jìn)行切除（升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)只有 0-6%）。假設(shè)沒(méi)有進(jìn)行切除，那么推薦患者進(jìn)行嚴(yán)密的臨床及影像學(xué)的隨訪。

    風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防

    對(duì)于有著不典型增生的女性，目前的方法是采用乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（BCRAT）或者國(guó)際乳腺癌干預(yù)研究（IBIS）模型進(jìn)行評(píng)估。兩種模型都號(hào)稱包括根據(jù)不典型增生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)整的參數(shù)。然而，最終發(fā)現(xiàn)這些模型并不適用于不典型增生的女性。事實(shí)上，在一項(xiàng)研究當(dāng)中，研究者對(duì) 331 名女性進(jìn)行 BCRAT 評(píng)分，并且采用長(zhǎng)期的隨訪來(lái)評(píng)估她們進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn)判斷患者是否確實(shí)出現(xiàn)浸潤(rùn)性乳腺癌的準(zhǔn)確性只有 0.5,就和“拋硬幣”沒(méi)有任何區(qū)別。IBIS 模型在同一批患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值也不高，準(zhǔn)確性只有 0.54.BCRAT 顯著性地低估了不典型增生的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而 IBIS 模型高估了這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。

    由于兩種模型的表現(xiàn)都不佳，我們認(rèn)為更應(yīng)當(dāng)使用累計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，就是之前所提到的不典型增生超過(guò)一定年份存在一定比例的患癌風(fēng)險(xiǎn)。如果我們已知患者的不典型增生小灶數(shù)目，那么可以將風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更細(xì)致的評(píng)估。

    篩查

    目前對(duì)于高危女性的乳腺癌篩查，包括來(lái)自 NCCN 指南，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）指南以及美國(guó)放射學(xué)會(huì)的指南，都關(guān)注在有遺傳風(fēng)險(xiǎn)的女性上。對(duì)于根據(jù)磁共振技術(shù)為基礎(chǔ)的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估的女性，一生中患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)為 20-25% 的這部分人群，ACS 常規(guī)推薦進(jìn)行 MRI 作為篩查手段。ACS 指南指出，大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型都是基于家族史所進(jìn)行的。

    ACS 表示目前對(duì)于有不典型增生的患者人群是否推薦進(jìn)行 MRI 篩查沒(méi)有充分的證據(jù)。然而，他們引用的文獻(xiàn)表明這部分小葉不典型增生的患者一生中患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)只有 10-20%.ACS 并不對(duì)不典型導(dǎo)管增生的患者提供累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

    據(jù)我們所知，唯一有關(guān)于不典型增生是否需要進(jìn)行 MRI 篩查的文獻(xiàn)是由 ACS 貢獻(xiàn)的，這是一篇回顧性的研究，納入了 47 名有不典型增生并且進(jìn)行了 MRI 檢查的患者（根據(jù)醫(yī)生的推薦進(jìn)行）以及另外 79 名有不典型增生的但沒(méi)有進(jìn)行檢查的患者作為對(duì)照。

    在進(jìn)行篩查的女性中，1 例 MRI 陰性的患者發(fā)展為乳腺癌，而在沒(méi)有進(jìn)行篩查的女性中卻有 2 例乳腺癌病例。作者總結(jié)道，從這項(xiàng)研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)進(jìn)行 MRI 篩查可以得到額外的生存獲益，但是這項(xiàng)研究的病例確實(shí)太少了。美國(guó)放射學(xué)會(huì)發(fā)現(xiàn)有不典型增生的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為 15-20%,于是總結(jié)道， 采用核磁進(jìn)行篩查“仍然存有爭(zhēng)議”.

    NCCN 對(duì)于年齡大于 35 歲，5 年患癌風(fēng)險(xiǎn)大于 1.7% 的女性推薦的篩查指南是，每年進(jìn)行一次乳腺 X 線片，每 6 個(gè)月至半年進(jìn)行一次乳腺查體，以及堅(jiān)持乳腺自檢。對(duì)于一生患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)大于 20% 的女性，NCCN 指南推薦每年進(jìn)行 MRI 篩查。特別是對(duì)于有不典型增生的女性，他們表明目前沒(méi)有明確的證據(jù)支持或者反對(duì) MRI 篩查。

    目前為止，沒(méi)有任何的前瞻性數(shù)據(jù)可以說(shuō)明對(duì)不典型增生女性進(jìn)行 MRI 篩查的價(jià)值。這些女性應(yīng)當(dāng)在未來(lái)的新型影像學(xué)技術(shù)出現(xiàn)時(shí)進(jìn)行前瞻性的臨床研究。對(duì)于將 MRI 納入常規(guī)的篩查項(xiàng)目，而不僅僅是采用乳腺 X 線片可能是未來(lái)指南更新的方向。

    降低風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療

    幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）以及芳香化酶抑制劑（AIs）在預(yù)防乳腺癌方面的應(yīng)用。一系列研究，如表 2 所示，是以乳腺癌的預(yù)防為主要研究終點(diǎn)所設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，而另外一些試驗(yàn)的初衷是骨密度以及骨質(zhì)疏松等等，而將乳腺癌的發(fā)生作為次要研究終點(diǎn)所設(shè)計(jì)的。

    表 2. 預(yù)防性治療臨床試驗(yàn)

   

    所有這些研究都表明了乳腺癌在經(jīng)過(guò) 5-7 年治療后發(fā)生率會(huì)下降。一項(xiàng)近期的薈萃分析表明所有參與 SERM 試驗(yàn)的受試者乳腺癌發(fā)病率降低了 38%,其中導(dǎo)管癌的發(fā)病率降低了 31%.四項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究著重分析了不典型增生這個(gè)亞組?？偣?2009 名不典型增生女性隨機(jī)分配至兩組，接受活性藥物治療組及安慰劑組。

    不典型增生亞組風(fēng)險(xiǎn)降低的比例為 41-79% 不等，這提示這部分病人比總體病人更能夠從此類治療中獲益。

    另外，這類藥物治療的副作用也是值得重視的。為了定量地評(píng)估這種藥物的不良反應(yīng)，我們?cè)趯?duì)比藥物治療組及安慰劑組，獲得了每千人的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。主要的不良反應(yīng)是靜脈血栓栓塞，但是發(fā)生率并不高，相比于對(duì)照組只是增加了千分之 5.5 的比例。

    盡管風(fēng)險(xiǎn)獲益比還是偏向于預(yù)防止療可以獲益，仍然只有 0.03% 的人采用他莫昔芬等藥物進(jìn)行乳腺癌的預(yù)防止療。

    根據(jù)目前預(yù)防藥物的治療現(xiàn)狀，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南僅推薦對(duì)于 5 年乳腺癌絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大于 1.7% 的患者進(jìn)行探討是否使用此類藥物。美國(guó)預(yù)防小組指出，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越高（3% 或更高）更有可能通過(guò)預(yù)防性藥物獲益。

    采用手術(shù)降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

    NCCN 指南推薦，雙乳預(yù)防性切除術(shù)僅僅推薦于那些乳腺癌易感人群，如在 30 歲前接受過(guò)胸部放療或者有乳腺小葉癌家族史的女性。腫瘤外科學(xué)會(huì)認(rèn)為不典型增生只是可以接受治療，但并不是雙乳切除術(shù)的常規(guī)適應(yīng)征。在一項(xiàng)小型的回顧性研究當(dāng)中，有 24% 的不典型增生患者接受了雙乳切除術(shù)。

    當(dāng)然，目前這一部分的文章并不多，而且還有著眾多的藥物預(yù)防手段，因此不典型增生女性并不建議接受雙乳預(yù)防性切除術(shù)。

    總結(jié)合推薦

    目前，為了進(jìn)行最佳治療，醫(yī)生們需要知道不典型增生可以使患者面臨在 25 年的隨訪中 30% 的患癌風(fēng)險(xiǎn)。采用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并不能準(zhǔn)確的評(píng)估有不典型增生女性的患癌風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)采用風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)值來(lái)評(píng)估這部分女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高危女性的指南應(yīng)當(dāng)對(duì)于不典型增生的女性這個(gè)亞組進(jìn)行修訂和更新。

    這部分女性在接受乳腺 X 線之外，也應(yīng)當(dāng)接受篩查性的核磁作為一種檢測(cè)手段。隨機(jī)對(duì)照研究顯示不典型增生的女性可以通過(guò)預(yù)防性的乳腺癌藥物獲益，雖然目前接受這種治療的仍在少數(shù)。有關(guān)預(yù)防性藥物的使用應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行健康宣教，包括乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值，藥物降低風(fēng)險(xiǎn)的能力以及藥物可能的副作用等等。

    對(duì)于不典型增生的診治仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。首先，準(zhǔn)確的診斷是至關(guān)重要的，以及需要質(zhì)量控制研究來(lái)確保標(biāo)準(zhǔn)化病理診斷的推廣。當(dāng)未來(lái)出現(xiàn)新型的診療手段時(shí)，建議將不典型增生的女性納入實(shí)驗(yàn)當(dāng)中。另外分子生物學(xué)也是一塊重要的陣地，使我們可以更好地進(jìn)行不典型增生患者的危險(xiǎn)分層，研制新型的診療手段等等。

    需要知道的是，我們應(yīng)當(dāng)告知患者的不僅僅是需要注意乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，也需要注意來(lái)自其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橹挥幸恍〔糠植坏湫驮錾幕颊邥?huì)發(fā)展為乳腺癌，而在這個(gè)年紀(jì)出現(xiàn)其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。