乳腺癌仍是女性中最常見的腫瘤。近年來，其發(fā)病率穩(wěn)步上升，但死亡率卻有所下降，這歸因于乳腺癌早期診斷以及手術(shù)技術(shù)和放化療水平的提高。此外，新的靶向藥物治療也顯著的提高了乳腺癌患者的生存期。盡管診療技術(shù)有了很大進(jìn)步，乳腺癌仍是女性腫瘤死亡的第二大原因。

    本文綜述了乳腺癌的最新治療進(jìn)展，主要討論在乳腺癌靶向治療時代，如何根據(jù)患者的腫瘤生物學(xué)特性和分子亞型進(jìn)行個體化治療。

    早期乳腺癌

    診斷

    早期乳腺癌的診斷指南到目前為止沒有太大變化。英國 NHS Breast Screening Programme 推薦：年齡在 47 歲到 73 歲之間的人群應(yīng)常規(guī)進(jìn)行乳腺 x 線攝影篩查。

    無論男性或女性，一旦乳腺有異常的情況，應(yīng)盡快（通常是兩個星期）去當(dāng)?shù)氐娜橄賹？凭驮\，以免延誤治療，根據(jù)需要，一般須完善乳腺 x 線，乳腺 B 超和活檢等檢查。

    局部治療

    手術(shù)治療一定要切的徹底。放療后再進(jìn)行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)，患者的生存期基本一樣。對于乳腺癌的手術(shù)治療，手術(shù)時切除范圍至少距腫塊邊緣 1mm 且應(yīng)有良好的美容效果。

    如果有以下幾種情況推薦行乳腺癌切除術(shù)：腫塊的大小不宜行保乳手術(shù)、乳腺多灶性病變、腫塊體積較大，即使行保乳手術(shù)也不能達(dá)到很好的美容效果、患者的要求。術(shù)前進(jìn)行輔助治療減小腫塊體積越來越被推薦，這種方法可增加保乳手術(shù)的幾率。

    腋窩淋巴結(jié)清掃

    在診斷乳腺癌的同時，應(yīng)對同側(cè)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行超聲檢查或可疑淋巴結(jié)活檢確定乳腺癌的分期。如果腋窩淋巴結(jié)陰性，可行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB），該手術(shù)通常與乳腺手術(shù)同時進(jìn)行。

    以往對于前哨淋巴結(jié)陽性患者，還應(yīng)進(jìn)行全腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）。進(jìn)行 ALND 的主要目的是減少腋窩復(fù)發(fā)。事實上，50% 前哨淋巴結(jié)陽性患者，進(jìn)行 ALND 后并未發(fā)現(xiàn)有其他腋窩淋巴結(jié)的侵犯。前哨淋巴結(jié)陽性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行 ALND Z0011 臨床研究回答了這個問題。

    該研究是一項 3 期隨機(jī)對照研究，共納入超過 800 例乳腺癌患者。891 例患者隨機(jī)分為僅接受 SLNB 組（446 例）或進(jìn)一步 ALND 組（445 例）。所有患者接受乳腺區(qū)段切除和乳腺放療，按病情行全身輔助治療。研究中位隨訪 6.3 年，ALND 組和 SLNB 組患者的 5 年乳腺復(fù)發(fā)率分別為 3.7% 和 2.1%, 5 年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率分別為 0.6% 和 1.3%.

    由 Z0011 試驗結(jié)果可以看出，對于前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的乳腺癌患者，作與不作腋窩淋巴結(jié)清掃，其總生存、無病生存和局部復(fù)發(fā)率無顯著差異，即在這些方面，前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者并不能從進(jìn)一步的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益。

    目前為止，國際上對于乳腺癌前哨淋巴結(jié)陽性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行 ALND 還沒有統(tǒng)一結(jié)論。最近的指南建議，對于放療后行保乳手術(shù)的患者，如果有 1 個或 2 個前哨淋巴結(jié)陽性，可能不需要進(jìn)一步行 ALND.

    依據(jù)乳腺癌的病理和分子亞型進(jìn)行輔助治療

    在傳統(tǒng)分期較差的雌激素受體陽性患者中，其分子分型存在異質(zhì)性，對化療的敏感性和對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性也并不相同。高 T 分期和陽性淋巴結(jié)造成的較差分期，其預(yù)后可能會被一些好的分子生物學(xué)特征所影響，諸如激素受體陽性、低 Ki-67 表達(dá)、21 基因低風(fēng)險等。

    當(dāng)出現(xiàn)分期和分型的不一致時，單基因和多基因譜檢測可能給我們帶來更多的信息，但目前多基因檢測的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在對預(yù)后的預(yù)測上，對于治療效果的預(yù)測尚有待進(jìn)一步證實。

    對于病理學(xué)分期差的患者，如果具有較好的激素反應(yīng)性、Her2 陰性、低增殖（21 基因或 70 基因表達(dá)為低風(fēng)險），應(yīng)該避免標(biāo)準(zhǔn)化療。最重要的是區(qū)分哪些患者是雌激素受體陽性，哪些是陰性，因為這兩類患者的治療和預(yù)后截然不同。

    早期乳腺癌的輔助化療

    第一個 5 年的激素治療

    輔助治療的目的是通過消除微轉(zhuǎn)移病灶提高治愈機(jī)會。約 80% 的乳腺癌患者雌激素受體陽性，對于這類患者，輔助他莫昔芬治療五年，復(fù)發(fā)率可下降 41%,死亡率下降 31%.對于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    對于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，研究證明芳香酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬。來自 ATAC 和 BIG1-98 兩個大型研究數(shù)據(jù)顯示，阿那曲唑和來曲唑的療效優(yōu)于他莫昔芬。

    用芳香酶抑制劑治療的患者，監(jiān)測骨密度很重要；如果出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素 D,必要時可加用雙磷酸鹽和 Prolia（denosumab）。對于絕經(jīng)前診斷的乳腺癌患者，絕經(jīng)后（生理或化療作用）使用芳香酶抑制劑仍然獲益。

    5 年后的激素輔助治療

    雌激素受體陽性乳腺癌患者多在 5 年后復(fù)發(fā)。對于已經(jīng)用他莫昔芬治療 5 年的絕經(jīng)患者，再用非芳香酶抑制劑來曲唑治療，相對風(fēng)險可下降 42%.對于用他莫昔芬治療 5 年且未絕經(jīng)，或不能耐受芳香酶抑制劑的患者，繼續(xù)使用他莫昔芬可使患者受益。

    國際 ATLAS（比較長期與短期輔助性他莫昔芬治療）研究結(jié)果顯示，他莫昔芬 10 年服藥同 5 年他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可降低 ER+ 乳腺癌患者的晚期復(fù)發(fā)率和死亡率， 效果更好。繼續(xù)服用他莫昔芬的最主要的額外益處是降低乳腺癌確診后第二個十年的死亡率。

    ATTom 研究得出了同樣的結(jié)果。綜合 ATLAS 研究和 ATTom 研究的結(jié)果，對于雌激素受體陽性的乳腺癌，延長他莫昔芬輔助治療至 10 年而非 5 年，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。與不使用他莫昔芬相比，使用其輔助治療 10 年，至少降低三分之一的死亡風(fēng)險。

    化療

    化療可使乳腺癌死亡相對危險度下降三分之一，但化療不能提高患者的生存期，因為僅通過手術(shù)和激素治療就可以達(dá)到治愈的患者很多。哪一類患者需要化療還需要進(jìn)一步研究。我們知道，通過分子檢測，如 Oncotype DX,可以預(yù)測患者的預(yù)后。其實，通過這種檢測技術(shù)同樣也可以鑒定哪類患者通過手術(shù)和激素治療就可以治愈。

    MINDACT 研究評估了在常規(guī)臨床病理檢測的基礎(chǔ)上加入基因表達(dá)譜指導(dǎo)乳腺癌患者輔助治療選擇的臨床價值。其設(shè)計是為了讓更多患者免于輔助化療，獲得更好的生活質(zhì)量。

    該研究首次嘗試使用基因指導(dǎo)下的患者分類來減少腫瘤治療的成本，不僅體現(xiàn)了要結(jié)合適的患者合適治療的理念，更重要的是強(qiáng)調(diào)了不應(yīng)給不合適的患者不必要治療。

    當(dāng)然，今后我們還需識別高風(fēng)險患者，使其獲得更好和更充分的治療，并進(jìn)一步探索如何將更好的腫瘤亞組分類以及預(yù)測療效的生物學(xué)標(biāo)志物融入到乳腺癌的輔助治療中。即使乳腺癌患者需要進(jìn)行化療，化療計劃的制定也很有學(xué)問。如何制定化療計劃，減少患者死亡率和化療引起的副作用這是目前需要考慮的問題。

    HER2 靶向治療

    乳腺癌的治療已進(jìn)入分子分型時代，人表皮生長因子受體 2（HER2）陽性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約占 20%-30%.HER2 是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)。

    作為第一個靶向 HER2 的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了 HER2 陽性乳腺癌患者的預(yù)后，所有關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術(shù)相比，手術(shù)加抗 HER2 治療藥物曲妥珠單抗能提高患者 DFS 率，大部分臨床試驗也顯示 OS 率有所提高。

    對于腫塊較大不宜行保乳手術(shù)治療的患者，術(shù)前可輔助化療、HER2 靶向治療或激素治療減輕腫瘤負(fù)荷，為保乳手術(shù)創(chuàng)造條件。對于那些病理學(xué)完全緩解、尤其是雌激素受體陰性的乳腺癌患者，預(yù)后更好。

    局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性**切除術(shù)前最好輔助化療。對于有紅斑和水腫癥狀的炎性乳腺癌患者，最佳的治療就是術(shù)前輔助化療，然后根據(jù)情況選擇手術(shù)或放療。因為這類患者激素受體不大可能是陽性，更有可能的是 HER2 基因陽性。

    晚期乳腺癌的治療

    晚期乳腺癌選擇化療的主要目的是減輕患者癥狀、控制疾病進(jìn)展、提高生存期。在化療方案的選擇上，還應(yīng)注意化療所引起的毒副作用，最大限度地降低治療的毒性。

    根據(jù)不同的亞型，乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后中位生存期不同，一般在半年到 2.2 年之間。過去的 30 年，乳腺癌患者的總生存期有了明顯提高，特別是 HER2 基因陽性的乳腺癌。轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然無法治愈，但可通過治療提高患者生存期和生活質(zhì)量。

    激素治療

    對于雌激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，激素治療仍是首選。激素治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者以前對治療的反應(yīng)及是否絕經(jīng)。耐藥在激素治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中很常見，不可避免。如何避免耐藥問題是目前研究的熱點。mTOR 介導(dǎo)的信號通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，導(dǎo)致激素治療耐藥，成為乳腺癌治療的重要靶標(biāo)。

    一項研究結(jié)果表明，mTOR 抑制劑依維莫司與依西美坦聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者較單用依西美坦相比，可延長患者的無疾病進(jìn)展期，并顯著降低癌癥惡化的風(fēng)險達(dá) 57%.

    依維莫司可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹瀉和乏力，肺炎也很常見。在治療的過程中應(yīng)注意這些副反應(yīng)的發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)早期治療。依維莫司已在北美和歐洲被批準(zhǔn)用于激素受體陽性、HER2 陽性乳腺癌患者的治療。

    化療

    化療常用于以下幾種乳腺癌：激素治療產(chǎn)生耐藥的乳腺癌、激素受體陰性乳腺癌、迅速進(jìn)展型乳腺癌以及大部分 HER2 陽性乳腺癌?；煼桨傅倪x擇應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況和腫瘤的性質(zhì)（例如，三陰乳腺癌、HER2 陽性）以及既往對化療的反應(yīng)進(jìn)行具體制定?；熞话銥槎摊煶蹋瑸閹讉€周期完成。至于具體需要進(jìn)行多少個療程化療，目前還沒有統(tǒng)一的結(jié)論。

    HER2 靶向治療

    靶向藥物出來之前，HER2 陽性乳腺癌患者被認(rèn)為是預(yù)后較差的一類。隨著靶向 HER2 的人源化單克隆抗體出現(xiàn)，這類患者的預(yù)后有了顯著改善。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類在 HER2 陽性乳腺癌新輔助治療中顯著提高患者的生存期。

    曲妥珠單抗治療失敗的 HER2 陽性乳腺癌患者可選擇小分子激酶抑制劑 - 拉帕替尼。目前，拉帕替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合二線用于治療 HER2 陽性的乳腺癌。

    曲妥珠單抗 emtansine（T-DM1）是一種抗體 - 藥物藕聯(lián)藥物，可用于治療 HER2 陽性乳腺癌。EMILIA 研究顯示，與卡培他濱 / 拉帕替尼 （XL） 聯(lián)合治療相比，試驗性新藥 T-DM1 在 978 例 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的耐受性較好，并可顯著延長無進(jìn)展生存及總生存。由于這些新藥的出現(xiàn)，過去 3 年，HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中位生存期顯著提高。

    乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的處理

    60%-80% 的晚期乳腺癌會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。骨骼的相關(guān)事件包括：骨痛、骨折、脊髓壓迫。既往的研究中證實唑來膦酸能降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，其原理是唑來膦酸可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。

    Denosumab（XGEVA）是一種皮下注射的單克隆抗體，XGEVA 可與 RANKL 結(jié)合，RANKL 是一種對破骨細(xì)胞形成、功能與存活極為重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實體腫瘤中，破骨細(xì)胞的活性因 RANKL 而**而升高，XGEVA 可阻止 RANKL 的活化，通過這一原理預(yù)防骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。

    最近的一項隨機(jī)對照研究顯示，與唑來膦酸相比，XGEVA 能更有效地減少骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。XGEVA 和唑來膦酸都可以導(dǎo)致低鈣血癥，應(yīng)注意補(bǔ)充鈣和維生素 D.用 XGEVA 和唑來膦酸治療的患者，顎骨壞死的發(fā)生率為 0.5%-1%.因此在服用此類藥物時，應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生和盡量避免進(jìn)行牙科相關(guān)的手術(shù)。

    晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的處理

    隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率也在增加。HER-2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于 HER-2 陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，因為大部分化療藥物，如曲妥珠單抗，都不能穿過血腦屏障。

    乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移多提示預(yù)后不良。對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，全腦放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤或寡轉(zhuǎn)移性 （oligometastatic） 疾病患者，可考慮減瘤手術(shù)或立體定向放療。一些乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過治療后也可以達(dá)到很好的效果。

    展望

    從基因水平上看，乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病。對于 HER2 陽性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗的問世使這種預(yù)后較差的乳腺癌看到了希望。今后的乳腺癌治療時代將是分子靶向治療時代。

    過去的幾十年，乳腺癌的治療從傳統(tǒng)的乳腺癌根治術(shù)與放療轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄Ｊ絺€體化治療。隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，相信乳腺癌患者的生存期和生活質(zhì)量會有很大改善。