“車王”舒馬赫滑雪意外導(dǎo)致長期昏迷，使“植物人”再次成為話題。隨著交通事故及其他各種意外腦損傷的增加，我國每年新增嚴(yán)重意識障礙患者超過10萬人，給家庭和社會帶來巨大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但該疾病目前無有效預(yù)測及治療手段，是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)難題之一。近年來，隨著神經(jīng)影像及電生理學(xué)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)部分意識障礙患者存在不易被常規(guī)方法發(fā)現(xiàn)的意識活動，帶動了對意識障礙治療的研究。促進(jìn)意識障礙患者意識恢復(fù)的藥物研究近年來已取得一些進(jìn)展，這有助于規(guī)范和改進(jìn)目前的藥物治療方法。

    定義變遷及分型細(xì)化

    1972 年，Jennett 將各種原因?qū)е履X損傷的患者出現(xiàn)覺醒而未清醒的狀態(tài)定義為持續(xù)性植物狀態(tài)（PVS）。1994 年， 美 國 PVS多學(xué)科研究組定義：患者完全喪失對自身和周邊環(huán)境的認(rèn)知、喪失語言理解和表達(dá)能力、二便失禁、有睡眠-覺醒周期、下丘腦及腦干自主神經(jīng)功能完全或部分保留，這種狀態(tài)持續(xù)1個月以上可診斷為持續(xù)性植物狀態(tài)。2002年，Giacino將具有間斷但明確意識行為的患者從PVS中分離出來，定義為微意識狀態(tài)（MCS）。目前將PVS和MCS統(tǒng)稱為意識障礙。根據(jù)意識障礙患者損傷特點(diǎn)，分為彌漫性及多灶性損害，但病理生理原因仍不明確。

    常用治療藥物作用機(jī)制

    大腦正常情況下經(jīng)需氧途徑合成單胺類遞質(zhì)。多巴胺對認(rèn)知、運(yùn)動、記憶、情緒調(diào)節(jié)十分重要；去甲腎上腺素對覺醒起重要作用；5-羥色胺在調(diào)節(jié)焦慮、抑郁情緒上發(fā)揮作用。意識障礙患者的這些單胺類遞質(zhì)功能受損，可能與遞質(zhì)耗竭或遞質(zhì)作用區(qū)域受抑制有關(guān)。意識障礙 后期遞質(zhì)水平獲得部分復(fù)原，但在一些重要區(qū)域仍處于抑制狀態(tài)而導(dǎo)致意識無法恢復(fù)，外源性補(bǔ)充相關(guān)遞質(zhì)或終止其異常代謝將有所幫助。

    意識障礙治療藥物研究主要依據(jù)兩個主要神經(jīng)遞質(zhì)軸：氨基酸軸（谷氨酸和 γ- 氨基丁酸）和單胺酸軸（多巴胺 / 腎上腺素和5- 羥色胺）。腦損傷早期產(chǎn)生大量興奮性氨基酸（谷氨酸），同時為減少氧耗，抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ- 氨基丁酸分泌使大腦工作處于抑制狀態(tài)，導(dǎo)致意識出現(xiàn)障礙。腦損傷后期，谷氨酸在缺氧及低葡萄糖的情況下逐漸停止產(chǎn)生，γ- 氨基丁酸在缺氧及谷氨酸原料匱乏時也終將耗盡。為應(yīng)對低氧 / 能供，大腦需維持低水平代謝，γ- 氨基丁酸受體呈現(xiàn)超敏感狀態(tài)，使低水平的 γ-氨基丁酸即可維持腦的低活動水平，這一狀態(tài)稱為神經(jīng)休眠，在意識障礙 患者中非常多見。

    常用藥物有幾類（圖 1）。
 

    唑吡坦  唑吡坦是咪唑吡啶類催眠劑，在正常水平時可增強(qiáng) γ-氨基丁酸的作用，對腦損傷后的休眠狀態(tài)有喚醒作用。腦損傷后，γ- 氨基丁酸受體結(jié)構(gòu)變化致使細(xì)胞代謝離子傳導(dǎo)停止、細(xì)胞功能喪失。而唑吡坦高選擇性結(jié)合受體后會通過磷酸化過程迅速改變異常受體結(jié)構(gòu)，終止異常代謝，使腦細(xì)胞復(fù)蘇。

    實(shí)踐已證實(shí)唑吡坦對腦血流灌注及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性有影響，臨床癥狀的改善可由客觀量表評估。其特點(diǎn)為起效時間快速，可在口服后30 min起效。部分患者服用唑吡坦 5——10 mg后可出現(xiàn) 3——4 h的意識好轉(zhuǎn)或認(rèn)知、運(yùn)動功能改善，每日給藥可重復(fù)這種效果。另一方面，一些研究結(jié)果顯示，唑吡坦的作用并非普遍有效，治療效果與個體敏感程度有關(guān)，而與劑量關(guān)系不明確。

    巴氯芬  巴氯芬是 γ- 氨基丁酸類似物，巴氯芬泵長期鞘內(nèi)給藥可解決血腦屏障問題，用于治療肌張力障礙、中樞性疼痛或強(qiáng)直等。意識障礙 患者多伴嚴(yán)重去皮層強(qiáng)直，巴氯芬泵治療對意識障礙的改善引起了廣泛重視。其機(jī)制與脊髓 γ- 氨基丁酸神經(jīng)元系統(tǒng)有關(guān)但仍不明確。已有一些證據(jù)表明，巴氯芬泵能使 意識障礙 患者意識狀態(tài)呈穩(wěn)定、不同程度的提高，特別是腦外傷患者。低意識水平伴早期嚴(yán)重而持續(xù)的自主神經(jīng)、肌張力障礙者預(yù)后較差。

    金剛烷胺  金剛烷胺是間接多巴胺受體激動劑，可改善帕金森病患者的癥狀。對 意識障礙 的促醒機(jī)制為增強(qiáng)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)依賴的黑質(zhì)紋狀體、中腦邊緣及額葉紋狀體環(huán)路系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞，這些區(qū)域負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺醒、發(fā)動及注意功能。

    臨床研究表明，金剛烷胺可對腦外傷后 意識障礙 患者的意識狀態(tài)、進(jìn)一步覺醒以及認(rèn)知功能有所改善。起始治療劑量為100mg、2次/d,最快于兩周內(nèi)增至 200mg、2次/d.劑量200——400mg 較安全。

    哌甲酯  哌甲酯對 MCS 及更高意識水平患者的注意及認(rèn)知功能有改善作用。功能磁共振成像及PET 等技術(shù)發(fā)現(xiàn)患者 Glasgow昏迷評分的提高以及用藥后頂葉中后部皮層等腦回代謝水平提高相關(guān)，后者為意識神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一部分。每日平均劑量為10mg,通常分2次口服。

    左旋多巴及溴隱亭  左旋多巴對PVS及MCS患者的促醒作用有少數(shù)報道，主要針對伴帕金森癥狀，或磁共振 T2 加權(quán)成像顯示多巴胺能通路高信號病變的患者，即左旋多巴可能僅對 PVS 及 MCS的特定亞群有效，而非所有患者。溴隱亭早年即應(yīng)用于顱腦損傷所致認(rèn)知及意識障礙，用于外傷伴帕金森病的患者不僅能改善運(yùn)動障礙，而且能改善認(rèn)知功能。

    結(jié)語

    針對 意識障礙 患者意識恢復(fù)的藥物研究近年來有一些熱點(diǎn)，包括谷氨酸 /γ- 氨基丁酸軸藥物如唑吡坦、巴氯芬，多巴胺能藥物金剛烷胺等。這些藥物安全性相對較好，對一些敏感個體的癥狀改善已得到核醫(yī)學(xué)及電生理檢驗(yàn)證實(shí)，而對非敏感個體可能毫無改善。彌漫性或局灶性腦損傷患者對藥物的反應(yīng)未有相關(guān)對比評估。其他藥物雖在臨床上使用，但療效和安全性未經(jīng)證實(shí)。

    在治療過程中應(yīng)注意：

    （1）對意識障礙的規(guī)范評價，包括客觀量表（CRS-R、DRS、GOS）等的使用及標(biāo)準(zhǔn)化床旁評估，將有助于明確藥物適應(yīng)癥及療效觀察；

    （2）可通過功能磁共振成像、 PET-CT 等技術(shù)了解患者意識網(wǎng)絡(luò)的存留情況、判斷預(yù)后，并進(jìn)一步明確用藥癥狀改善 - 腦灌注或腦代謝的相關(guān)性；

    （3）研究藥物敏感群體的病理生理特點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)個體化用藥。