在臨床實踐中，如何早期評估前列腺癌患者的治療效果并做出及時的治療調整，是所有臨床醫(yī)生關注的焦點。盡管傳統(tǒng)終點如總生存期（Overall Survival, OS）和無轉移生存期（Metastasis-Free Survival, MFS）一直是衡量治療效果的重要指標，但由于這些終點往往需要長期隨訪，無法及時反映早期治療效果。近年來，替代終點（Surrogate Endpoint）和中間終點（Intermediate Endpoint）逐漸受到重視，特別是在加速藥物審批和優(yōu)化治療策略的背景下。本文將結合最新的研究成果_[1]，探討這些新興終點在前列腺癌臨床工作中的應用及其帶來的啟示。

一、研究的亮點和意義

該研究從多個角度深入分析了前列腺癌領域中中間終點的潛力和局限，并提供了一條構建適當中間終點的路線圖。研究的亮點在于，它提出了基于多種中間終點進行早期治療效果評估的可能性，包括無轉移生存期（MFS）、去勢抵抗性前列腺癌無生存期（CRPC-FS）、病理完全緩解（pCR）、PSA相關終點以及基于下一代影像學（NGI）的指標（表1）_[1]。這些中間終點的提出，為臨床醫(yī)生提供了更多工具，在治療過程中及時評估療效并做出相應調整。

首先，研究明確了替代終點的概念及其潛力和局限性。例如，MFS-CI（基于傳統(tǒng)影像學的無轉移生存期）已經被驗證為強效替代終點，能夠有效預測OS。這對于那些缺乏先進影像設備的醫(yī)療中心來說，是一個非常實用的工具。然而，隨著NGI的發(fā)展，基于這些新技術的MFS（MFS-NGI）顯示出在早期檢測病情進展上的巨大優(yōu)勢（表1）_[1]，能夠在更低的PSA水平下檢測到更小的轉移灶。盡管如此，MFS-NGI的局限性在于，其作為OS替代終點的有效性尚需進一步驗證，特別是在NGI檢測出的微小病灶不一定能夠轉化為實際的生存獲益時，這一問題尤其需要引起注意。因此，NGI雖然在檢測敏感度上提升了療效評估的速度，但在解釋這些早期檢測結果時，臨床醫(yī)生需要特別謹慎。

其次，研究指出，PSA倍增時間（PSADT）等PSA相關終點在個體復發(fā)風險預測方面具有明顯的臨床價值，尤其在快速PSADT患者中，PSA相關終點和CRPC-FS能夠作為有效的中間終點。然而，這些終點的局限性在于，它們在預測OS方面的表現(xiàn)較弱，特別是在沒有明確的治療反應機制時（表1）_[1]。對于PSADT較慢的患者，這些終點可能無法提供足夠的早期預警。因此，PSA相關終點盡管具有個體化管理的潛力，但它們在更廣泛的臨床應用中仍需要進一步的驗證和優(yōu)化。

最后，該研究強調了患者生活質量的重要性。在臨床實踐中，生存期延長固然重要，但患者的生活質量、心理健康及治療負擔同樣是治療方案選擇時應考量的關鍵因素。研究通過引入無病生存期（NED）和其他生活質量相關終點，進一步推動了對患者整體健康狀況的關注。這種轉變提醒臨床醫(yī)生，在做出治療決策時，必須平衡治療效果與生活質量之間的關系，尤其是在患者預期壽命較長的情況下，這一點顯得尤為重要。這種對于生活質量的重視不僅有助于改善患者的長期預后，還能減少過度治療帶來的不必要負擔，真正實現(xiàn)了患者中心的治療理念_[1]。

表1

二、中間終點的臨床應用建議與思考

結合這項研究的亮點，我們可以總結出若干臨床實踐中的應用建議，幫助臨床醫(yī)生更好地利用這些中間終點優(yōu)化治療方案，并提升患者的整體健康水平。

1. MFS-CI和MFS-NGI

- MFS-CI：適用于通過傳統(tǒng)影像學（如CT或MRI）進行轉移評估的患者。特別是在沒有NGI設備的醫(yī)療中心，MFS-CI仍是常規(guī)的有效替代終點。

- MFS-NGI：適用于具有高復發(fā)或進展風險的患者，特別是在PSA水平低的情況下，通過NGI技術可以更早地檢測微小轉移病灶，幫助臨床醫(yī)生提前干預，避免病情惡化。

2. PSADT

- 應用場景：用于快速識別前列腺癌患者的復發(fā)風險，特別適合在生化復發(fā)（BCR）后進行監(jiān)測。

- 快速PSADT（<6個月）：對于PSA快速升高的患者，臨床醫(yī)生可以根據PSADT的變化做出更積極的治療決策，例如啟動二線內分泌治療或化療。

- 慢性PSADT（>6個月）：對于PSADT較慢的患者，可以選擇較為保守的治療方式，如密切隨訪或延緩激素治療，以減少不必要的治療負擔和副作用。

3. pCR和微小殘留病灶（MRD）

- 應用場景：主要用于新輔助治療后的患者，以評估手術或治療后是否有癌細胞殘留。適用于病理切除標本的分析，通常在手術治療或局部治療后進行評估。

- pCR：適用于接受新輔助治療后進行根治性前列腺切除術的患者，特別是在高危局部前列腺癌患者中，pCR可作為評估手術效果的重要標志。

- MRD：適用于接受手術后病灶極少的患者，MRD的檢測有助于判斷是否需要進一步的輔助治療。

4. CRPC-FS

- 應用場景：適用于已經開始雄激素剝奪治療（ADT）的非轉移性前列腺癌患者，用于監(jiān)測患者從激素敏感性狀態(tài)轉變?yōu)槿莸挚剐誀顟B(tài)的時間。

- CRPC-FS：尤其適合用于那些有快速PSADT的患者，作為監(jiān)測去勢抵抗狀態(tài)的早期指標，幫助臨床醫(yī)生在患者轉變?yōu)槿莸挚剐郧埃{整治療策略，如加用第二代雄激素受體抑制劑或啟動化療。雖然CRPC-FS尚未被證明為MFS或OS的有效替代終點，但在某些患者中仍有潛在應用價值

5. NED

- 應用場景：適用于在特定時間點（如術后2年或5年）沒有復發(fā)或進展跡象的患者，特別適合于病情穩(wěn)定的患者，用于長期評估治療效果。

- NED：可作為隨訪的一個重要評估點，用于判斷患者是否需要繼續(xù)接受輔助治療，或是否可以延緩進一步治療。這在早期前列腺癌治療后，特別是手術或放療后的隨訪中，具有重要應用價值。

6. 基于PSA的終點（如生化復發(fā)BCR）

- 應用場景：主要用于術后或放療后PSA水平的監(jiān)測，用于早期檢測復發(fā)。

- BCR：對于經過根治性手術或放療的患者，如果PSA再次升高，BCR可作為早期復發(fā)的指標，幫助決定是否需要啟動輔助治療或再次干預。在這種情況下，PSA水平的動態(tài)變化可以幫助臨床醫(yī)生做出及時的治療調整。

三、未來研究的方向與挑戰(zhàn)

盡管這項研究提供了許多重要的臨床啟示，但仍有許多問題需要進一步研究。例如，如何在多中心隨機對照試驗中驗證這些中間終點的有效性？不同中間終點在不同治療階段和不同患者群體中的適用性如何？如何在實際臨床中更好地整合這些終點，使其與患者的整體健康狀況緊密關聯(lián)？這些問題仍然是未來研究的重點。此外，如何將生活質量相關終點納入臨床決策過程，并為其制定標準化的評估工具，也將成為未來研究的重要方向。

四、結論

該研究為前列腺癌臨床實踐和試驗設計提供了寶貴的經驗和指導。通過對中間終點的深度探討，臨床醫(yī)生可以在治療過程中更早地評估療效，并據此做出更有效的決策。同時，生活質量的引入為前列腺癌管理提供了新的視角，使得臨床醫(yī)生在追求生存期延長的同時，能夠更好地關注患者的整體健康狀況。這項研究為未來的前列腺癌管理奠定了基礎，也為更多新療法的開發(fā)和應用指明了方向。

參考文獻：

[1] S.D. Brookman-May, M. Buyse, S.J. Freedland et al., Challenges and Opportunities in Establishing Appropriate Intermediate Endpoints Reflecting Patient Benefit: A Roadmap for Research and Clinical Application in Nonmetastatic Prostate Cancer, Eur Urol (2024), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2024.04.024