妊娠期間乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)的感染處置方式較為復(fù)雜。因為嬰兒時期感染HBV經(jīng)常發(fā)展成為慢性感染，阻斷圍產(chǎn)期或垂直傳播是主要目的。全球范圍內(nèi)，垂直傳播仍是最主要的傳播途徑，在流行地區(qū)，20%的育齡婦女可能感染HBV。這些婦女構(gòu)成了圍產(chǎn)期傳播的主要傳染源，導(dǎo)致了高比例的慢性HBV感染。如沒有免疫阻斷措施，HBeAg陽性母親所生的嬰兒中，90%將成為HBV慢性感染者。然而通過產(chǎn)前檢查和廣泛的新生兒主被動免疫措施，HBV傳播率急劇下降。但即使有乙肝免疫球蛋白(HBIG)和疫苗接種措施，高病毒載量和HBeAg陽性母親所生嬰兒中仍有較高的垂直傳播概率。研究曾發(fā)現(xiàn)在高病毒負(fù)荷的母親中，傳播危險性高達(dá)28%。HBV DNA載量大于107copies/ml是重要的傳播危險因素。Wiseman近期研究了298例慢性HBV感染婦女及其所生嬰兒，這些嬰兒都接受了主被動免疫措施。在嬰兒9月齡時檢測發(fā)現(xiàn)，病毒負(fù)荷大于8log10copies/ml的母親下一代感染率在8.5%。如按照規(guī)范進(jìn)行主被動免疫，無需在分娩時行會陰側(cè)切。

　　影響育齡婦女治療措施選擇的因素包括妊娠期間安全性、哺乳安全性、藥物療效、耐藥抵抗程度，以及最重要的方面，即為什么要治療，是治療進(jìn)展期肝病的母親，還是為了阻斷傳播給下一代。

　　如近期計劃懷孕，謹(jǐn)慎起見暫緩治療直到妊娠結(jié)束。這就需要對肝臟纖維化程度和肝臟疾病活動度進(jìn)行仔細(xì)分析。盡管不能用于妊娠婦女，但對于其他育齡婦女可使用干擾素治療，因為該藥療程固定，大多患者可獲得臨床緩解。相比之下，口服抗病毒藥物需要長期服用，只有少部分患者達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HbsAg清除者則更少。沒有批準(zhǔn)任何一種抗病毒藥物在妊娠期間使用。如果一名正在抗病毒治療的婦女懷孕，那就需要決定是繼續(xù)在整個妊娠期維持抗病毒治療，還是立即終止治療。面對此抉擇時，需要對母親和胎兒的健康風(fēng)險分別考慮。從母親的因素考慮，終止或更換治療方案是否會對短期或長期肝臟疾病結(jié)局產(chǎn)生影響。如果母親已有嚴(yán)重的肝臟纖維化，終止治療將可能導(dǎo)致肝炎再度活動，甚至進(jìn)展為失代償肝病。對母體健康的影響也可能作用于胎兒健康。

　　妊娠期間是否開始抗病毒治療同樣必須權(quán)衡母親和胎兒所承受的風(fēng)險和益處。此外，在妊娠哪一階段開始治療也需要謹(jǐn)慎考慮。干擾素有抗細(xì)胞增殖效應(yīng)，因而妊娠期禁忌使用。DNA聚合酶抑制劑可能干擾線粒體代謝，導(dǎo)致乳酸酸中毒。盡管乳酸酸中毒在成人罕見，對于發(fā)展中的胎兒有何影響尚不清楚?？共《舅幬飳μ旱淖饔檬嵌鄻有缘模鞣N毒性反應(yīng)可能影響器官發(fā)育。

　　用于治療慢性HBV感染的核苷(酸)類似物中，除了替諾福韋和替比夫定外均被FDA定義為妊娠安全風(fēng)險C級。妊娠期間應(yīng)用經(jīng)驗最多的是拉米夫定。已有超過4600人在妊娠第2期或第3期接受過拉米夫定治療，這些臨床應(yīng)用結(jié)果均上報了“妊娠期間抗逆轉(zhuǎn)錄病毒臨床試驗注冊”機構(gòu)(APR)。APR監(jiān)督了美國妊娠期間婦女服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的安全性，藥物包括可替諾福韋、恩曲他濱、拉米夫定等。盡管招募了大量患者，并且可信地證明了服用這些藥物無明顯出生缺陷，但數(shù)據(jù)仍存在缺陷，原因在于隨訪時間過短，僅記錄了出生缺陷。在成長過程中才能逐漸顯現(xiàn)出的一些缺陷(如心血管、神經(jīng)系統(tǒng)缺陷)可能被漏報。類似的由制藥企業(yè)贊助的一些臨床試驗嚴(yán)重受制于受試對象的招募，其提供信息的意義十分有限。在APR中，妊娠第1階段或妊娠第2/3階段開始服用任何抗病毒藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(2.7% vs 2.5%)，同非HIV感染未接受治療的總體人群相比也無差異。

　　即使拉米夫定被FDA評為妊娠C級，其妊娠缺陷發(fā)生率較基礎(chǔ)水平一致。一個包含了10個隨機對照臨床試驗、951名HBV攜帶者母親的系統(tǒng)評價檢驗了拉米夫定阻斷宮內(nèi)傳播的效率。用于評價的臨床試驗中，新生兒接受了免疫預(yù)防措施，母親在妊娠24-32周開始服用拉米夫定，直到妊娠結(jié)束后1月。接受拉米夫定治療的新生兒組宮內(nèi)HBV暴露率相比之下下降13-24%，9-12月的感染率明顯下降。該系統(tǒng)評價的結(jié)果受制于納入臨床試驗的質(zhì)量。另一方面，在2011年EASL的一片學(xué)術(shù)報告上，Ayres等人發(fā)現(xiàn)盡管拉米夫定治療使病毒載量下降3log10IU/ml，20%的妊娠婦女仍有較高病毒負(fù)荷(1×107IU/ml)，治療3月后即見病毒耐藥變異。

　　兩個被FDA評級為妊娠B級的藥物中，只有替諾福韋的分類是依據(jù)于人體試驗的。還沒有其他發(fā)表的研究涉及恩替卡韋、恩曲他濱、阿德福韋用于阻斷垂直傳播。如果懷孕，應(yīng)該馬上將上述藥物替換。

　　APR中關(guān)于替諾福韋在妊娠婦女應(yīng)用的經(jīng)驗包括了606名在妊娠第1階段暴露的婦女，和336名妊娠第2階段暴露的婦女，兩組出生缺陷率(2.3 vs 1.5)與總體人群相似。替比夫定B級分類基于動物實驗，迄今還很少有臨床試驗注冊。

　　在2011年12期的Journal of Hepatology中，Han的前瞻性研究評價了替比夫定在230名HBsAg陽性、HBV DNA大于1×106copies/ml的妊娠婦女中，阻斷新生兒傳播的功效。研究顯示替比夫定加疫苗較單純HBIG加疫苗更有效(0% vs 8%)。該研究印證了早些在中國31名妊娠婦女的試驗，這些人在妊娠第28到32周開始服用替比夫定，直到產(chǎn)后30天結(jié)束。所有的嬰兒都接受主被動免疫，接受替比夫定治療者感染率為0%，而沒有接受者感染率13.3%。

　　Han研究的優(yōu)勢是使用了替比夫定，一個比拉米夫定更加強效且耐藥風(fēng)險較低的藥物，招募了更多的受試者。劣勢是隨訪時間過短，僅為產(chǎn)后7月，缺乏病毒學(xué)突破和耐藥的數(shù)據(jù)。此外，這不是一個隨機對照的臨床試驗，患者依照自己意愿選擇，治療開始時間在妊娠第2階段或第3階段開始，沒有明確的時間點。不清楚為什么高病毒載量的患者較低病毒載量的患者開始用藥時間更早。(如果研究中沒有高低病毒載量患者在不同時間點開始治療的差別)，本還可以觀察除了HBV DNA載量，開始用藥時間與阻斷效果的關(guān)系。研究的主要觀察指標(biāo)是出生時和出生后7月不可測出HBsAg和HBV DNA，這對于觀察HBV母嬰傳播時間過短，至少需要觀察1年時間。然而，我們還是獲得了極為有限的在妊娠婦女應(yīng)用DNA聚合酶抑制劑安全性的信息，也支持了替比夫定B級分級。

　　妊娠期間終止治療而非更換藥物有時是更合適的選擇，尤其對那些希望避免胎兒任何潛在風(fēng)險的母親而言。完全終止治療會造成什么結(jié)果？妊娠期間HBV感染的自然病程有何變化還不清楚。有限的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在妊娠晚期罕見HBV感染的嚴(yán)重并發(fā)癥，有少量報道此前無癥狀者出現(xiàn)肝衰竭。專門論及妊娠期間終止治療的數(shù)據(jù)還沒有充分證據(jù)支持。

　　總體來說，妊娠期間繼續(xù)抗病毒治療的風(fēng)險很低。然而，為了避免胎兒持續(xù)暴露于藥物，妊娠第1階段可以終止治療并密切觀察母親。如果患者沒有顯著肝纖維化，這樣的風(fēng)險更低。

　　當(dāng)在妊娠第3階段決定開始治療時，可參考既往妊娠圍產(chǎn)期傳播結(jié)局。如果既往妊娠沒有導(dǎo)致圍產(chǎn)期傳播，那就依照病毒載量是否大于1×107copies/ml來決定(同初產(chǎn)婦)。如果既往妊娠發(fā)生了圍產(chǎn)期傳播，那再次發(fā)生的概率也增加，無論妊娠第2階段結(jié)束時病毒載量多少，都強烈推薦妊娠第3階段開始治療。

　　盡管美國兒科協(xié)會申明，在充分主被動免疫嬰兒的條件下，未服用核苷類藥物的HBV攜帶者母親可以母乳喂養(yǎng)。但作者認(rèn)為如正在進(jìn)行抗病毒治療，不推薦母乳喂養(yǎng)。根據(jù)處方信息，為了避免產(chǎn)后HIV-1傳播，不建議服用拉米夫定和替諾福韋的母親進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。已知拉米夫定和替諾福韋能分泌到乳汁，但行母乳喂養(yǎng)時兩種藥物的暴露程度不得而知。因而在服用抗病毒藥物的情況下，我們對母乳喂養(yǎng)的總體安全性所知甚少。

　　總體來說，妊娠期間HBV的治療仍是一大挑戰(zhàn)，必須仔細(xì)權(quán)衡利弊，我們在這方面的知識還有很大空缺。治療高病毒載量的母親用于阻斷傳播，以及治療有進(jìn)展期肝纖維化的患者防止肝炎爆發(fā)，這兩種情況下患者受益較多。目前可用的治療措施包括拉米夫定、替諾福韋和替比夫定。其中，拉米夫定和替諾福韋有較多的妊娠情況下的人體臨床試驗數(shù)據(jù)和安全性證據(jù)，替比夫定的安全性證據(jù)也在逐漸增加。