嗎替麥考酚酯(MMF)是一種抗代謝免疫抑制劑,其防止各類實體器官移植急性排斥的療效得到廣泛認可,90年代后期嗎替麥考酚酯(MMF)逐漸應(yīng)用于自身免疫性疾病,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎臟疾病的免疫治療上顯示出了獨特的療效。
一、嗎替麥考酚酯(MMF)適應(yīng)范圍
1.活動性狼瘡性
腎炎前瞻對照及臨床觀察性研究均證實嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素適用于狼瘡腎炎有腎臟活動性病變者,如彌漫增殖型狼瘡腎炎(WHO分型IV型)和其他類型(III型和V型)中有活動性病變者,其中合并血管病變?nèi)缪苎渍咝Ч?。前瞻對照研究證實其療效與環(huán)磷酰胺相似或療效更優(yōu)。而且副作用相對較輕。循證醫(yī)學(xué)資料證實,嗎替麥考酚酯(MMF)用在狼瘡腎炎緩解期維持治療可有效防止疾病復(fù)發(fā),長達三年耐受性較好。如經(jīng)濟條件許可,可考慮把嗎替麥考酚酯(MMF)與環(huán)磷酰胺一樣作為活動性狼瘡腎炎誘導(dǎo)治療的一線選擇用藥。
2.難治性原發(fā)性腎病綜合癥
觀察性研究證實對于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗者,嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效??捎糜诃h(huán)磷酰胺等藥物無效或有嚴重副作用時。
目前觀察性研究資料顯示嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性腎病、局灶階段腎小球硬化癥亦有一定療效。
3.IgA腎病
(1)IgA腎病緩慢進展型(病理活動性病變?yōu)橹髑页潭容^重、尿蛋白≥1.0g/d、腎功能有損害、出現(xiàn)高血壓)及快速進展型(病理較多新月體及重度活動性病變,腎功能急劇惡化)嗎替麥考酚酯(MMF)可能有效。但需更多的臨床RCT研究加以證實。
(2)IgA腎病晚期病變表現(xiàn)為腎功能嚴重受損(血肌酐>250umol/L)且病理表現(xiàn)為明顯慢性化為主如腎小球、間質(zhì)小管纖維化,此時免疫抑制劑治療(包括嗎替麥考酚酯(MMF))并不一定能改善疾病預(yù)后,并且可增加治療風(fēng)險。應(yīng)謹慎作出決策。
(3)IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征(病理表現(xiàn)已系膜輕、中度增生為主),嗎替麥考酚酯(MMF)適應(yīng)癥同“難治性原發(fā)性腎病綜合征”。
(4)IgA腎病表現(xiàn)為單純性血尿或蛋白尿(病理程度較輕,蛋白尿<0.5-1.0g/d、腎功能正常、無高血壓),不推薦使用嗎替麥考酚酯(MMF)。
4.系統(tǒng)性小血管炎
有限的前瞻對照研究證實嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于系統(tǒng)性小血管炎中ANCA陽性小血管炎的誘導(dǎo)治療,其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺。亦可用在緩解期的維持治療,能明顯減少復(fù)發(fā),且副作用較輕。前瞻對照研究也證實嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于有血管炎的過敏性紫癜腎炎誘導(dǎo)治療,其療效優(yōu)于靜脈環(huán)磷酰胺沖擊。但上述適應(yīng)癥需要更多大樣本隨機對照研究(RCT)證實。
難治性原發(fā)性腎病綜合征定義:微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型;膜性腎病、局灶階段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型。
激素依賴:應(yīng)用皮質(zhì)激素有效,但撤藥過程中半年復(fù)發(fā)2次或以上。
激素抵抗:應(yīng)用強的松或相當(dāng)于強的松1mg/kg·d以上達12周以上無效。局灶階段腎小球硬化則應(yīng)使用上述劑量激素16周以上仍無效者,可考慮激素抵抗。
二、嗎替麥考酚酯(MMF)使用方法
成人推薦起始應(yīng)用劑量為1.0-2.0g/d,每天分兩次空腹服用。起始可逐漸加量以增加病人的耐受性。
在低蛋白血癥、腎功能嚴重受損或存在明顯副作用(消化道、骨髓抑制、感染)時,應(yīng)適當(dāng)減少嗎替麥考酚酯(MMF)劑量或停用。
*狼瘡腎炎、系統(tǒng)性小血管炎的治療分誘導(dǎo)期及維持期治療。誘導(dǎo)治療期一般為6個月。
但應(yīng)視具體病人緩解情況決定誘導(dǎo)治療期長短。維持治療期一般不少于2年或更長時間。
誘導(dǎo)期應(yīng)盡可能使病人達到完全緩解。達到緩解后可根據(jù)病人具體情況,逐漸減少及激素劑量,進入維持期治療。
誘導(dǎo)期起始嗎替麥考酚酯(MMF)劑量見上。激素起始劑量一般為0.8-1.0mg/kg·d,1年后嗎替麥考酚酯(MMF)維持劑量一般在0.75-1.0g/d之間,而此時激素維持劑量一般不>10mg/d。
*原發(fā)性腎病綜合征治療亦分起始期及維持期治療。
在達到腎病綜合征臨床緩解后,可根據(jù)病人具體情況,逐漸減少嗎替麥考酚酯(MMF)及激素劑量,進入維持期治療。
原發(fā)性腎病綜合征起始期及維持期治療時間依據(jù)病理類型不同而有區(qū)別。
*IgA腎病:嗎替麥考酚酯(MMF)及激素劑量可參照狼瘡腎炎、系統(tǒng)性小血管炎治療。
嗎替麥考酚酯(MMF)使用應(yīng)循個體化治療原則,如無效時,可更換成其它免疫抑制劑。
三、嗎替麥考酚酯(MMF)副作用
嗎替麥考酚酯(MMF)的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕,但少數(shù)患者仍可有嚴重副作用,用藥過程中仍應(yīng)密切觀察。
循證醫(yī)學(xué)資料證實,嗎替麥考酚酯(MMF)用在狼瘡腎炎治療,長達三年耐受性較好。
1.感染:
(1)細菌感染:大劑量嗎替麥考酚酯(MMF)治療過程中可合并各種細菌感染,如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用嗎替麥考酚酯(MMF),嚴重者應(yīng)將嗎替麥考酚酯(MMF)減量或停用。
(2)病毒感染:嗎替麥考酚酯(MMF)所致病毒感染多為巨細胞病毒、皰疹病毒等。應(yīng)加用相應(yīng)抗病毒治療。嚴重者應(yīng)將嗎替麥考酚酯(MMF)減量或停用。
(3)真菌感染:嗎替麥考酚酯(MMF)可致念珠菌、曲菌等真菌感染。嚴重真菌感染時應(yīng)及時把嗎替麥考酚酯(MMF)減量或停藥,選擇恰當(dāng)抗真菌治療。
2.胃腸道癥狀:
嗎替麥考酚酯(MMF)藥物代謝過程中存在肝腸循環(huán),空腹用藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等,多在減量后好轉(zhuǎn)。然后仍可逐漸加至原劑量。
3.骨髓抑制:
可有WBC減少,<3000/mm 3時嗎替麥考酚酯(MMF)應(yīng)減半量,待WBC計數(shù)恢復(fù)后嗎替麥考酚酯(MMF)劑量可考慮回到原量;如WBC<2000/mm 3則應(yīng)停藥。個別可出現(xiàn)貧血,減量后可恢復(fù),但較快出現(xiàn)的嚴重貧血(如2周內(nèi)下降達2g/dL)則應(yīng)及時停藥。血小板減少罕見,如血小板下降達6.0萬/mm 3,應(yīng)及時停藥。(三系下降如系系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動所致則無需減藥)。
4.其它:
個別病人可以出現(xiàn)一過性ALT升高,如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥,多可以在2-4周左右恢復(fù)正常。
四、嗎替麥考酚酯(MMF)注意事項
1.用藥開始時應(yīng)每2周監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。用藥過程中如無副作用出現(xiàn),應(yīng)每月定期檢查血常規(guī)和肝功能。出現(xiàn)輕度異常時應(yīng)至少每周檢查一次,直至恢復(fù)正常后再改為每月一次。半年內(nèi)無副作用可每3個月檢查一次。
2.嗎替麥考酚酯(MMF)通常與激素合用,在合用時,激素劑量有可能較單用時稍小或減量稍快。有資料表明,在部分原發(fā)性腎病綜合征患者中,單用嗎替麥考酚酯(MMF)也有療效。
3.嗎替麥考酚酯(MMF)不宜與硫唑嘌呤同時合用。但嗎替麥考酚酯(MMF)停藥后繼用硫唑嘌呤是可行的(序貫治療)。
4.在臨床上應(yīng)盡可能提倡在腎病理診斷指導(dǎo)下合理使用激素及免疫抑制劑。
5.在腎功能損害時,嗎替麥考酚酯(MMF)劑量應(yīng)減少。
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