您所在的位置:首頁 > 腫瘤科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > NEJM:揭秘腫瘤演化“三部曲”
基因組測序在了解癌癥的起源方面提供了有利信息。研究表明,每種腫瘤都擁有成千上萬的沒有表現(xiàn)在患者生殖細(xì)胞系的基因(及表觀基因)變化。但是這些變化只有一小部分是“驅(qū)動基因”,即該基因突變時可賦予腫瘤細(xì)胞以超越周圍細(xì)胞的生長優(yōu)勢。剩余的突變的基因叫做“過路基因”.人類基因組中的20,000基因中只有約200個基因可作為一般癌癥的驅(qū)動基因。更重要的是,這些基因似乎通過有限的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和命運(yùn)的通路來發(fā)揮作用。
在成人實(shí)體腫瘤中,只有區(qū)區(qū)三個驅(qū)動基因的變化似乎足以使細(xì)胞進(jìn)化為晚期癌癥。
科學(xué)家已經(jīng)對癌前病灶和癌癥病灶的4個代表性癌癥類型進(jìn)行了基因分析。這4種類型的癌癥包含了各種上皮細(xì)胞癌癥亞型、器官和誘發(fā)因素。從這些數(shù)據(jù)中,我們可以獲得幾個重要的基本原理。
腫瘤演化“三部曲”
1.突破階段
首先,腫瘤的演化經(jīng)過3個階段。在突破階段,細(xì)胞獲得驅(qū)動基因突變并且開始異常增殖。要許多細(xì)胞分裂,并且許多年之后,才能達(dá)到臨床可以觀察到的增殖。比如,皮膚上的痣和腸道的小腺瘤只有當(dāng)通過外觀檢查和結(jié)腸鏡容易的分辨出他們時才能被發(fā)現(xiàn)。生長在器官內(nèi)部的相似大小的病灶是無法在臨床上檢查到的。
2.擴(kuò)張階段
接下來的擴(kuò)張階段是由第二個驅(qū)動基因突變引起,這種突變能使細(xì)胞無論在多么低濃度的生長因子、營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣以及是否有合適的細(xì)胞之間的相互接觸的情況下,均能在它的局部環(huán)境中旺盛生長。目前已知的癌癥突變率顯示,細(xì)胞的第二個突變是不太可能發(fā)生在沒有細(xì)胞數(shù)量大量增加的情況下。因此,疾病進(jìn)展的可能性依賴于突變率和可以獲得另一個突變的細(xì)胞的數(shù)量。
圖中展示了基因變異導(dǎo)致4種主要的癌癥類型的例子。每一個基因符號都代表了一條信號通路。比如,APC代表了由APC調(diào)控的信號通路。腫瘤抑制基因的基因或表觀遺傳學(xué)失活可以導(dǎo)致該通路的一個“突變”,或者該通路的一個致癌基因激活也同樣能導(dǎo)致該通路的一個“突變”.人類**瘤病毒致病株可以使TP53和RB通路失活而啟動信號通路的破壞階段。
3.浸潤階段
細(xì)胞的第一個和第二個突變導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和紊亂的細(xì)胞群結(jié)構(gòu),這種狀態(tài)下的腫塊就是我們所說的良性腫瘤。接下來的突變能使細(xì)胞獲得侵入正常組織和在其他環(huán)境中生長的能力;這樣的細(xì)胞就是惡性癌細(xì)胞。啟動突破階段的突變具有特異性——數(shù)量有限的生長調(diào)控通路似乎可以讓特定的細(xì)胞形成腫瘤(neoplasia)。隨著腫瘤進(jìn)展,細(xì)胞似乎逐漸失去這種特異性,所以,大量驅(qū)動基因可以使細(xì)胞從擴(kuò)張階段轉(zhuǎn)化為侵襲階段(如圖)。重要的是要把驅(qū)動基因突變看作在信號通路的水平而不是在個體基因的水平。比如,結(jié)直腸癌由腺瘤息肉大腸桿菌(APC)通路的基因突變引發(fā),而該通路的基因不僅包括APC,還包括CTNNB1、SOX9、TCF7L1、TCF7L2和AMER1.正如Shain等人的研究那樣,調(diào)控相同信號通路的BRAF和NRAS突變在黑色素瘤中以互斥的方式的存在,對細(xì)胞產(chǎn)生相似的影響。驅(qū)動基因的突變發(fā)生順序也十分重要。比如,RAS信號通路突變是胰腺導(dǎo)管腺癌和黑色素瘤發(fā)生的啟始事件,而在結(jié)直腸癌中則發(fā)生在疾病較晚階段。如果KRAS基因突變發(fā)生在正常結(jié)腸上皮細(xì)胞,可能會形成“息肉”,但是不太可能會發(fā)展為癌癥。事實(shí)上,大部分增生**肉攜帶KARS突變,而不攜帶APC突變,這樣的增生**肉往往是相對無害的。
此外,不同癌癥有不同的生長調(diào)控通路。某些改變的信號通路可能在不同癌癥類型中存在;比如,調(diào)控TP53、RAS和PIK3CA的基因突變可以驅(qū)動許多類型癌癥的發(fā)生(如圖)。相反地,APC、BRCA和HH(hedgehog)通路的基因的突變只在較少的癌癥類型中存在。
關(guān)于轉(zhuǎn)移
雖然科學(xué)家進(jìn)行了大量的努力,但是沒有發(fā)現(xiàn)哪種基因變異是惡性原位腫瘤發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶的必需突變??梢越櫿=M織的腫瘤細(xì)胞(也就是惡性腫瘤細(xì)胞)很可能已經(jīng)具備了轉(zhuǎn)移的能力。但是在浸潤階段開始之后,似乎不會立即發(fā)生轉(zhuǎn)移,因為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是個十分低效的過程。越多的浸潤期細(xì)胞存在,那么這些癌細(xì)胞中的一個成功地轉(zhuǎn)移到另一個器官并且生長為臨床上病灶的概率就越大。
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