（一）硝酸酯類藥物用法及特點

    ⒈硝酸酯類藥物有幾種類型？

    硝酸酯藥物主要是以下三種：硝酸甘油（GTN）、硝酸異山梨酯（消心痛ISDN）、單硝酸異山梨酯（ISMN）。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可制成不同的給藥途徑的劑型，以滿足終止和預(yù)防心絞痛發(fā)作的需要。

    ⒉通常有哪些給藥途徑？

    通常有5種給藥途徑：

    ⑴舌下含片（GTN，ISDN）：無肝首過代謝，作用快，急性期應(yīng)作首選，作用時間短。

    ⑵口腔噴霧（GTN，ISDN）：吸收面積大，作用更快。

    ⑶口服（ISDN，ISMN，GTN）：硝酸甘油：生物利用度極低，普通制劑很少用于口服。偶見緩釋劑型。

    硝酸異山梨酯：生物利用度為20%～30%，半衰期僅30分鐘，常有峰形作用（濃度很快升高后又很快下降，頭痛）。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國外應(yīng)用較多。

    單硝酸異山梨酯：是ISDN的代謝產(chǎn)物，口服無首過代謝，生物利用度幾乎100%，半衰期4～5小時，普通制劑Bid服藥，緩釋劑型Qd服藥，是較理想的口服藥。

    ⑷靜脈（GTN，ISDN）：無首過代謝，血藥濃度迅速上升，作用恒定，易于調(diào)節(jié)。

    ⑸皮膚（GTN，ISDN）：無首過代謝，持續(xù)時間長，有油膏、貼膜、噴霧劑。

    ⒊單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，是否有必要制成靜脈制劑？

    ISMN無肝首過效應(yīng)，生物利用度100%，半衰期長達4～5小時，作用時間長，靜脈達穩(wěn)態(tài)濃度時間長（24小時），常需彈丸注射，調(diào)整用藥較困難；另外5-單硝口服和靜脈有相同的生物利用度，靜脈5mg/h靜滴4小時，起效落后于一次性口服20mg片劑。由此可見單硝酸異山梨酯靜脈給藥價值不大，而且不如硝酸異山梨酯和硝酸甘油靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。

    針對硝酸酯的耐藥性，有效的處置方法是什么？

    （二）硝酸酯類藥物的耐藥性及處理

    硝酸酯的耐藥性是硝酸酯治療中常出現(xiàn)的現(xiàn)象，診斷主要通過三個方面：臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運動試驗評價；血液動力學(xué)指標評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。有關(guān)硝酸酯耐藥性機制研究較多，目前主要有三個學(xué)說：SH基耗竭；體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)；NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者）。

    減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法：小劑量使用，減少用藥次數(shù)，避免持續(xù)使用，提供8小時無硝酸酯的空白期。對于不同制劑又有不同方法。

    口服：一日多次的藥物要偏時性服用（Bid: 早晨7～8AM,下午3～4PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一次長效制劑。

    靜脈：避免24小時持續(xù)用（危重例外）。

    貼膜：貼用每天不超過16小時。

    口含及噴霧：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產(chǎn)生。

    （三）GISSI-3及ISIS-4的研究結(jié)果能否正確評判硝酸酯對缺血性心臟病長期預(yù)后的影響？

    自80～90年代循證醫(yī)學(xué)概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期療效，更重要是要觀察其對長期預(yù)后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么長期治療結(jié)果又如何？

    GISSI-3及ISIS-4研究未能顯示硝酸酯對缺血性心臟病長期治療有效，如何看待？

    評價硝酸酯類藥物治療對長期預(yù)后影響的試驗有：

    ⑴1991年的ISIS-4隨機開放試驗入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時間為1年。結(jié)果未能證明單硝酸異山梨酯及Mg對預(yù)后有影響，為中性結(jié)果。

    ⑵1992年的GISSI-3隨機開放試驗入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預(yù)后終點：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對預(yù)后有影響。

    以上兩個試驗結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎并不是一個很滿意的藥物，短期治療有效，長期結(jié)果并未見好處，有一段時間曾在臨床上引起混亂。

    最近針對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，Niemeyer M.G.（120 years of Nitrate Therapy,2000）和Teo K.K（AHJ 1999,138:400，Editorial）對上述試驗結(jié)果發(fā)表評論，其觀點總結(jié)有以下三點：

    ⑴GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對比結(jié)果（受主觀因素影響）。

    ⑵有缺血癥狀的患者不可能作長期安慰劑對照研究。

    服用安慰劑患者，由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預(yù)防心絞痛發(fā)作，后期都使用了硝酸酯類藥物。因此，并非真正的安慰劑對照。

    ⑶觀察長期預(yù)后的臨床試驗中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。

    硝酸酯類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過改變用藥時間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數(shù)患者均耐藥，此與實際臨床應(yīng)用完全不同。

    由于目前臨床試驗不能解決雙盲、隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預(yù)后的影響。

    臨床硝酸酯作為輔助藥物治療心力衰竭的臨床試驗結(jié)果如何，對我們有何啟示？

    （四）臨床試驗是否支持硝酸酯作為輔助藥物用于心力衰竭治療？

    ⑴1986年V-HeFT Ⅰ隨機、雙盲研究，入選642例，慢性心力衰竭患者，使用藥物為：肼苯達嗪+硝酸異山梨酯（H+I）、哌唑嗪、安慰劑，隨訪3年，觀察預(yù)后終點：死亡率。結(jié)果，H+I與安慰劑或哌唑嗪比較，降低心衰的死亡率。

    ⑵1991年的V-HeFT Ⅱ隨機、雙盲研究，入選804例慢性心力衰竭患者，使用藥物：依那普利，肼苯達嗪+硝酸異山梨酯（H+I），隨訪2.5年。發(fā)現(xiàn)依那普利改善生存率優(yōu)于H+I。聯(lián)合用藥物組對提高左室射血分數(shù)及運動耐量較前者更好。

    ⑶2001年Taylor等隨機、雙盲研究，入選1050例黑人晚期心力衰竭患者，使用藥物：肼苯達嗪＋硝酸異山梨酯，安慰劑，隨訪3年，發(fā)現(xiàn)與單用標準療法者相比，硝酸異山梨酯和肼苯達嗪聯(lián)用使患者的總死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率減少了33%，并顯著改善了患者的生活質(zhì)量。由于兩組患者很快就顯示出非常顯著的差異，因而該研究被提前終止。

    在硝酸酯對慢性心力衰竭長期治療的研究中，做到雙盲、隨機和安慰劑對照。硝酸酯為慢性心力衰竭的輔助治療，改善心臟功能；對生存期的改善，硝酸酯和肼苯達嗪聯(lián)合用藥比安慰劑好，但不如ACEI。

    當今，治療冠心病、急性心衰、急性心肌梗死沒有硝酸酯類藥物幾乎不可想象。在慢性心衰的治療中，它可作為輔助的血管擴張藥物。有研究發(fā)現(xiàn)硝酸酯藥物除可減少心梗的早期死亡率外，也可延緩心肌梗死后心衰的出現(xiàn)及進展。

    許多與內(nèi)源性NO相關(guān)的效應(yīng)開辟了硝酸酯應(yīng)用的新的適應(yīng)癥，如：動脈粥樣硬化的預(yù)防與治療、微灌注損傷的調(diào)節(jié)。最近發(fā)現(xiàn)了NO的心外作用，如：阻斷痛覺系統(tǒng)、抑制腫瘤生長及可能預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥。隨著臨床研究證據(jù)的增多，硝酸酯藥物可能在醫(yī)學(xué)治療的各種領(lǐng)域起著越來越重要的作用。

    毫無疑問，本世紀硝酸酯藥物將仍然在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域處于很高的地位。

    課后小結(jié)：
    ·單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，無需制成靜脈制劑；GISSI-3及ISIS-4試驗沒有解決雙盲、隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，不能正確評判硝酸酯對長期預(yù)后的影響；臨床試驗支持硝酸酯作為輔助藥物用于心力衰竭治療。