Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇，是一種少見的主要由遺傳因素引起的進行性癲癇性腦病，發(fā)病率約為（0.5～4）萬，占3歲以內(nèi)嬰幼兒童癲癇的7%。Dravet綜合征（DS）具有發(fā)病年齡早，發(fā)作類型多樣，發(fā)作頻率高，智能損害嚴重，藥物治療效果差等特點。本文主要將Dravet綜合征的臨床診治進展進行綜述。

    一、Dravet綜合征（DS）的病因

    1. 鈉離子通道病變：電壓依賴性鈉離子通道由1個α亞單位和2個β亞單位組成，在神經(jīng)元動作電位的產(chǎn)生和擴散中起到重要的作用。α亞單位包括4個同源區(qū)域，每1個區(qū)域又有6個跨膜片段（S1～S6），其中S4為電壓感受區(qū)，S5、S6及其之間的環(huán)為門控區(qū)。α亞單位在細胞膜中的4個區(qū)域相互關聯(lián)，形成1個鈉離子可以通過的孔。神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道α1亞單位（voltage-gated sodium channelαl-subunit，SCN1A）基因突變是Dravet綜合征（DS）最常見的遺傳因素。SCN1A基因位于染色體2q24上，和編碼鈉離子通道α2亞單位、α3亞單位的基因SCN2A、SCN3A組成1個基因簇，編碼鈉離子通道的α亞單位。SCN1A蛋白編碼區(qū)，特別是門控區(qū)的突變可引起鈉離子通道通透性和導電性的變化，導致細胞的興奮性增強，使神經(jīng)元在微小的刺激下發(fā)生放電，導致癲癇發(fā)作?，F(xiàn)已證實SCN1A基因的突變包括無義、錯義、缺失、插入、剪切、截斷、同義和移碼突變等多種類型。

    Hattori等的研究顯示在46例Dravet綜合征（DS）患者中38例出現(xiàn)SCN1A基因突變，約半數(shù)為錯義突變，其余為無義突變和移碼突變，其中1例患者檢測到10號外顯子缺失，Striano等報道的58例Dravet綜合征（DS）患者，35例出現(xiàn)SCN1A基因突變，以截斷和錯義突變?yōu)橹?。邱建敏等報道?6例進行SCN1A基因檢測的Dravet綜合征（DS）患兒中，36例存在SCN1A基因突變，包括錯義突變18例，無義突變11例，移碼突變8例，剪切部位突變5例，同義突變2例及大片段缺失2例。除此之外，國內(nèi)學者還發(fā)現(xiàn)在SCN1A基因編碼區(qū)沒有突變的Dravet綜合征（DS）患者，5′-非翻譯區(qū)外顯子出現(xiàn)一個雜合點突變166.642.520G>A,5′-非翻譯區(qū)的外顯子可在培養(yǎng)細胞中增強SCN1A基因啟動子活性，對SCN1A基因的表達調(diào)控可能起著重要的作用，因此，該突變位點有可能影響到SCN1A基因的表達。

    2. 疫苗接種：一般人群中，只有少數(shù)兒童在接種疫苗后出現(xiàn)抽搐，接種百白破疫苗后熱性驚厥的發(fā)生率為（6～9）/10萬，接種麻疹疫苗后熱性驚厥發(fā)生率（25～34）/10萬。有學者回顧性對70例有SCN1A基因突變的德國和澳大利亞籍Dravet綜合征（DS）患者進行分析。19例患者在接種疫苗后出現(xiàn)抽搐發(fā)作，其中的11例患者在接種疫苗后2～3 d出現(xiàn)抽搐。在因為抽搐時間長或癲癇持續(xù)狀態(tài)而入院的8例患者中，接種滅活疫苗者7例，減毒疫苗者1例。這些疫苗包括百白破疫苗、麻疹疫苗、流感疫苗和肺炎疫苗。但這些患者存在共同的發(fā)病基礎是均有SCN1A基因突變，即使無疫苗接種，這些患兒仍是患Dravet綜合征（DS）的高危人群。不考慮SCN1A基因突變這一高危因素，Zamponi等發(fā)現(xiàn)在8例Dravet綜合征（DS）患兒，僅1例在接種疫苗1 d發(fā)生抽搐，5例抽搐發(fā)生在接種疫苗90 d內(nèi)，2例患兒抽搐距接種疫苗時間超過90 d。

    3. 危險因素：有研究對出生后1年內(nèi)出現(xiàn)熱性驚厥的96例（Dravet綜合征（DS）組46例，非Dravet綜合征（DS）組50例）患兒進行分析，根據(jù)優(yōu)勢比和P值，對每個可能的危險因素進行評分：總發(fā)作次數(shù)≥5次、發(fā)作時間延長、單側抽搐為3分；初發(fā)年齡≤7個月、熱水誘發(fā)抽搐（40～42 ℃熱水浴數(shù)分鐘后出現(xiàn)全面性發(fā)作或單側抽搐）、SCN1A基因截斷突變?yōu)?分，局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和SCN1A基因錯義突變1分。結果顯示熱性驚厥年齡＜7個月，總驚厥次數(shù)＞5次，抽搐時間＞10 min與Dravet綜合征（DS）明顯相關。其他高危因素包括半側驚厥、部分性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和熱水誘發(fā)的發(fā)作，而性別和家族史與Dravet綜合征（DS）發(fā)生危險無關。

    二、Dravet綜合征（DS）的臨床特點

    患兒出生時往往正常，1歲內(nèi)起病，發(fā)病年齡在2～10個月，部分患兒有癲癇和（或）熱性驚厥家族史，最初可表現(xiàn)為由發(fā)熱誘發(fā)的長時間的全面性或一側性驚厥發(fā)作，腦電圖表現(xiàn)可正常，此時常被診斷為熱性驚厥。1～4歲后患兒逐漸出現(xiàn)無熱驚厥，發(fā)作形式多樣，以肌陣攣為主，可有不典型失神發(fā)作和部分性發(fā)作。一半以上患兒出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，多出現(xiàn)在6～18個月。發(fā)病后出現(xiàn)進行性精神運動發(fā)育落后或倒退，尤其是語言發(fā)育遲緩。國內(nèi)學者認為，Dravet綜合征（DS）患兒在出現(xiàn)無熱驚厥后的整個病程中均持續(xù)存在熱敏感性，誘發(fā)因素包括發(fā)熱、洗熱水澡和疫苗接種。神經(jīng)系統(tǒng)查體可見共濟失調(diào)、錐體束征及痙攣性癱瘓。

    臨床上將具有與Dravet綜合征（DS）相似特點但不伴有肌陣攣癲癇和非典型失神發(fā)作定義為臨界Dravet綜合征（DS）。日本學者報道在學齡期及以后年齡階段，臨界Dravet綜合征（DS）的臨床過程和結局與典型Dravet綜合征（DS）相似，臨界Dravet綜合征（DS）患者的SCN1A基因的突變頻率也很高。

    三、Dravet綜合征（DS）的輔助檢查

    1. MRI：Striano等報道58例Dravet綜合征（DS）患者，13例MRI異常，8例表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎縮，其中3例伴有腦室異常，1例小腦萎縮，1例腦白質(zhì)高信號，3例腦室擴大，1例海馬硬化，1例局灶腦皮質(zhì)發(fā)育不良。MRI異常容易在SCN1A基因突變患者出現(xiàn)，但常與癲癇持續(xù)時間和抽搐年齡無關。國內(nèi)學者研究報道41例行MRI檢查的Dravet綜合征（DS）患兒中7例有異常發(fā)現(xiàn)，包括海馬硬化或發(fā)育不良3例，輕度腦萎縮3例，腦白質(zhì)脫髓鞘改變伴海馬硬化1例。

    2. 腦電圖：患兒1歲以內(nèi)的腦電圖記錄中，絕大多數(shù)正常，無癲癇樣放電，隨年齡和發(fā)作類型的變化，EEG異常放電的部位、放電頻率可發(fā)生變化。1歲以后隨著年齡的增長和多種發(fā)作類型的出現(xiàn)，患兒腦電圖背景活動逐漸惡化，主要表現(xiàn)為清醒期雙側中央、頂區(qū)為主的5～7 Hz的θ節(jié)律長程發(fā)放，也可有陣發(fā)性高波幅θ或δ活動。在1～3歲，背景異常率逐漸增加，但大部分間期腦電圖沒有或很少有癲癇樣放電。癲癇樣放電出現(xiàn)率隨著年齡的增長，同一患兒的同一次記錄中可同時有廣泛性和局灶性或多灶性放電。

    3. 代謝篩查：研究顯示血乳酸、丙酮酸測定及尿氨基酸、有機羧和脂肪酸分析無異常。

    四、Dravet綜合征（DS）的治療

    Dravet綜合征（DS）屬于難治性癲癇，對所有抗癲癇藥物均不敏感。單一作用于鈉離子通道藥物如拉莫三嗪、卡馬西平，可使患兒發(fā)作加重，可能與這類藥物抗癲癇作用的主要機制是阻滯鈉通道，因而在鈉通道功能異常時無法發(fā)揮作用，甚至可能進一步加重鈉通道異常從而加重癲癇發(fā)作。有多重作用機制或作用于鈉離子通道以外的藥物可有一定療效，且多需要聯(lián)合應用兩種或以上抗癲癇藥物如丙戊酸、托吡酯、左乙拉西坦等，但治療效果均不甚理想。除抗癲癇藥物治療以外，還有以下幾種治療方法。

    1. 生酮飲食：生酮飲食中脂肪與碳水化合物初始比例為4∶1，逐漸調(diào)節(jié)飲食中二者比例，使尿酮體維持在80～160 mmol/L，并且無體重變化。Caraballo等回顧分析1990～2004年的52例Dravet綜合征（DS）患者，隨訪2～12年，其中20例在抗癲癇藥物基礎上加用生酮飲食。在飲食治療開始之前，所有患者均有1種以上的發(fā)作形式：2種發(fā)作形式5例，3種13例，超過3種2例。在13例應用生酮飲食治療至少1年的患者，9例患者治療前腦電圖表現(xiàn)為廣泛性、對稱或非對稱性多棘波或多棘慢波，4例多灶性棘波或棘慢波，治療后所有患者腦電圖異常均出現(xiàn)改善。2例患者發(fā)作完全緩解，其中1例腦電圖完全正常，另1例表現(xiàn)為孤立的多棘慢波；8例患者發(fā)作頻率減少75%～99%，其中7例腦電圖表現(xiàn)為偶發(fā)孤立的多棘慢波或棘波，1例正常；3例患兒發(fā)作頻率減少50%～74%，睡眠期腦電圖異常緩解60%～80%（睡眠時定量測定腦電圖記錄到的陣發(fā)性異常放電的變化）。在生酮飲食治療無效的患者和不能耐受治療的患者，腦電圖異常未見緩解。此外，生酮飲食還能改善患者生活質(zhì)量，減少抗癲癇藥物種類。

    生酮飲食的作用機制：酮體直接造成酸性環(huán)境、細胞內(nèi)外水分丟失，改變大腦的能量來源和利用，增加腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量，改變水電解質(zhì)平衡，使大腦異常放電減少。對難治性癲癇患者，聯(lián)合托吡酯和生酮飲食具有較好的療效，但應注意有發(fā)生代謝性酸中毒和腎結石的危險。建議對難治性癲癇患者，當3種足量抗癲癇藥物無效時考慮生酮飲食治療。

    2. 二氧苯庚醇（Sti**entol）：Inoue等進行了一項二氧苯庚醇輔助治療Dravet綜合征（DS）的多中心開放性研究，納入標準：＞1歲、應用至少一種抗癲癇藥、每月發(fā)作超過4次。主要應用的抗癲癇藥物包括：丙戊酸鈉、氯巴占、溴、唑尼沙胺、苯巴比妥等。對最終納入的23例患者進行分析發(fā)現(xiàn)，治療早期，全面性強直陣攣發(fā)作減少超過50%的占61%，包括2例完全緩解，晚期48%的患者發(fā)作頻率減少超過50%。癲癇持續(xù)狀態(tài)或叢集性發(fā)作頻率明顯減少者6例（1例完全緩解），10例抽搐時間縮短，3例清醒時發(fā)作減少，4例行為和認知得到改善。另外一項隨機雙盲、安慰劑對照和添加到氯巴占和丙戊酸鈉試驗中觀察了其在21例Dravet綜合征（DS）中的療效，結果顯示：15例患者的發(fā)作頻率在第2個月較基礎期減少50%以上，其中9例發(fā)作消失，而安慰劑組20例中只有1例發(fā)作減少。

    3. 迷走神經(jīng)刺激術：Zamponi等進行的應用迷走神經(jīng)刺激術治療Dravet綜合征（DS）的研究顯示，與治療前相比較，治療后3個月抽搐頻率減少12%,6個月時減少6%,12個月時減少31%。1年以后發(fā)作頻率減少50%～79%的4例，發(fā)作頻率減少50%以下的1例，無改善的3例。

    4. 丘腦前核深部刺激術：Andrade等報道2例丘腦前核深部刺激術治療的Dravet綜合征（DS）患者，2例患者的抽搐次數(shù)均較治療前減少。1例初次發(fā)作為部分性發(fā)作的Dravet綜合征（DS）患者19歲時接受治療，在刺激時癥狀明顯改善，發(fā)作頻率逐漸減少，另1例以全面性發(fā)作為初次表現(xiàn)的34歲患者未表現(xiàn)出即刻效果，但發(fā)作次數(shù)逐漸減少。

    5. 其他：有學者報道靜脈注射免疫球蛋白對本病有效。

    五、Dravet綜合征（DS）的預后

    本病預后較差。幾乎所有患兒都有認知損傷，Ragona等對影響Dravet綜合征（DS）患兒認知的可能危險因素進行回顧分析，結果顯示認知損害的嚴重程度與初次抽搐發(fā)生年齡、3歲以內(nèi)出現(xiàn)失神和肌陣攣、癲癇持續(xù)狀態(tài)的次數(shù)均無明顯的相關性；在有無SCN1A突變和各突變類型間認知損害程度也無明顯差異