乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，目前全球每年約有近 120 萬女性患乳腺癌，我國乳腺癌的發(fā)病率以每年 3% 的速度遞增。

    不少國內(nèi)外名人罹患乳腺癌。香港女星汪明荃、**歌手蔡琴都曾患乳腺癌，所幸發(fā)現(xiàn)及時(shí)，病情得到了控制。

    有的人卻沒這么好運(yùn)。2008 年 10 月，**歌手阿桑被查出患乳腺癌晚期，于 2009 年 4 月 6 日病逝；在《紅樓夢》中飾演林黛玉而受觀眾喜愛的陳曉旭 2007 年 5 月 13 日因乳腺癌去世。

    為什么有些乳腺癌患者能“躲過一劫”,病情逐漸好轉(zhuǎn)，但有些人卻沒那么幸運(yùn)，因腫瘤轉(zhuǎn)移而危及生命？什么因素在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中起到“推波助瀾”的作用？

    11 月 19 日，來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院（下稱“中***院”）乳腺腫瘤醫(yī)學(xué)部的研究人員在線發(fā)布在著名雜志《自然》（Nature）旗下的子刊《自然通訊》（Nature Communications）上的研究，進(jìn)一步揭開了乳腺癌轉(zhuǎn)移的奧秘。

    “種子”與“土壤”

    乳腺癌細(xì)胞一旦“上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（EMT），就要比未發(fā)生 EMT 的癌細(xì)胞活動(dòng)能力更強(qiáng)，容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉(zhuǎn)移，而且，發(fā)生了 EMT 后的惡性腫瘤“種子”會(huì)反過來影響其生長的“土壤”,讓“土壤”培育出更多壞“種子”

    很多人談癌色變，一方面是因?yàn)榘┌Y的殺傷力大，另一方面，也是因?yàn)橹菇裨谀[瘤領(lǐng)域仍存在許多未解之謎。

    比如說，為何同病不同命——有人得了癌癥，治療后一直沒有復(fù)發(fā)，成了“抗癌明星”;但相當(dāng)一部分人卻不幸死于腫瘤轉(zhuǎn)移。

    中***院乳腺腫瘤中心宋爾衛(wèi)教授及其研究團(tuán)隊(duì)所做的工作之一，就是希望解開乳腺癌轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的謎團(tuán)。

    “科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤與基因表達(dá)異常有關(guān)，這是大家公認(rèn)的。不過，我們也留意到，腫瘤細(xì)胞就像‘種子’，想要生根發(fā)芽，也需要‘土壤’。因此，想要揭開腫瘤的秘密，還得從‘滋養(yǎng)’腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境入手。”宋爾衛(wèi)說。

    說到基因，人們首先會(huì)想到遺傳學(xué)。為什么有的人是單眼皮，有的人是雙眼皮？豌豆種子會(huì)表現(xiàn)出圓粒還是皺粒？這些都跟遺傳學(xué)有關(guān)。

    宋爾衛(wèi)說，以往遺傳學(xué)的研究主要針對編碼蛋白質(zhì)的 DNA 序列，也就是傳統(tǒng)上所說的基因變化。然而，隨著近年來人類基因組計(jì)劃的完成，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，只有 2%—3% 的 DNA 序列可以編碼蛋白質(zhì)，而其他大部分 DNA 序列則可以產(chǎn)生非編碼 RNA,它們雖然不直接參與編碼蛋白質(zhì)，卻對調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá)水平和生物學(xué)功能起重要作用，于是，研究基因序列以外的調(diào)控基因表達(dá)的科學(xué)——表觀遺傳學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

    表觀遺傳往往受環(huán)境因素的影響，被認(rèn)為是環(huán)境對遺傳因素調(diào)控的橋梁。宋爾衛(wèi)打了個(gè)比方，通俗地介紹遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的區(qū)別：“一對孿生兄弟的基因完全相同，遺傳密碼子是一樣的，但在成長過程中哥哥內(nèi)向安靜，弟弟活潑好動(dòng)，他們的性格和行為會(huì)表現(xiàn)出差別，這就是環(huán)境對他們的影響，也就是表觀因素。”

    宋爾衛(wèi)及其團(tuán)隊(duì)也正是從表觀遺傳學(xué)的角度切入，針對腫瘤微環(huán)境與基因表達(dá)之間的“橋梁”展開了研究。

    “腫瘤細(xì)胞就像一顆種子，要生根發(fā)芽就需要合適的‘土壤’，也就是腫瘤微環(huán)境。過去一個(gè)世紀(jì)，研究者大多關(guān)注如何殺死癌細(xì)胞，對其生存的‘土壤’關(guān)注較少。近十幾年我們漸漸發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤‘種子’會(huì)反過來影響其生長的‘土壤’，‘土壤’培育出更多‘邪惡’的‘種子’，最后形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)。”宋爾衛(wèi)說，在研究中，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)被稱為“上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（epithelial-mesenchymal transition,EMT）的關(guān)鍵步驟。

    乳腺癌細(xì)胞一旦 EMT,就要比未發(fā)生 EMT 的癌細(xì)胞活動(dòng)能力更強(qiáng)，容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉(zhuǎn)移，“而且，發(fā)生了 EMT 后的惡性腫瘤‘種子’會(huì)反過來影響其生長的‘土壤’，‘土壤’培育出更多壞‘種子’，最后形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)。”今年上半年，宋爾衛(wèi)及其團(tuán)隊(duì)的這一研究成果被發(fā)表在國際腫瘤學(xué)頂級(jí)雜志《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上。

    激活“轉(zhuǎn)移之路”

    BRMS1L 是乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子，當(dāng)它被沉默，很多促癌基因就表達(dá)出來了，此時(shí)，一條叫 WNT3-FZD10-β-catenin 的信號(hào)通路就會(huì)被激活，癌腫瘤就開始了“轉(zhuǎn)移之路”

    問題來了。“種子”不會(huì)無緣無故變壞，是什么“帶壞了”它們？

    研究發(fā)現(xiàn)，這與基因的表達(dá)與沉默有關(guān)。宋爾衛(wèi)解釋說，腫瘤進(jìn)展，包括轉(zhuǎn)移的發(fā)生是因?yàn)榇龠M(jìn)癌細(xì)胞浸潤遷移的（以下簡稱“促癌”）“壞基因”被“表達(dá)”了，抑制癌細(xì)胞（以下簡稱“抑癌”）的“好基因”被“沉默”了。“因此，如果說上一階段的研究集中于乳腺癌細(xì)胞與微環(huán)境之間的聯(lián)系，那么這一階段的研究則主要針對微環(huán)境是怎么對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行表觀調(diào)控的，也就是研究關(guān)于抑癌基因被沉默的機(jī)制，是之前研究的延伸。”

    宋爾衛(wèi)和其研究團(tuán)隊(duì)以 428 名平均年齡為 45.5 歲的乳腺癌患者的原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本為研究對象，發(fā)現(xiàn)了不少對腫瘤轉(zhuǎn)移起著重要作用的“狠角色”的作用機(jī)制。

    “在腫瘤的微環(huán)境中，不同細(xì)胞存在很多調(diào)控因子，我們本次的研究就涉及到一個(gè)轉(zhuǎn)化生長因子 TGFβ1（以下簡稱”TGFβ“），它是一個(gè)‘兩面派’，在正常的乳腺細(xì)胞里它是個(gè)‘好人’，是抑癌的，而在已經(jīng)癌變的腫瘤細(xì)胞中，它卻變成‘大反派’，起促癌作用。”宋爾衛(wèi)說。

    可是，好端端的 TGFβ為何變壞？原來，這也是有“幕后黑手”的。

    “在癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞里有一個(gè)非編碼小分子 RNA miR-106b（以下簡稱”106b“），它像個(gè)”開關(guān)“,控制著 TGFβ的抑癌和促癌作用。由于在正常細(xì)胞里面沒有 106b 的表達(dá)，所以 TGFβ表現(xiàn)為抑癌；而在癌細(xì)胞里面 106b 表達(dá)很高，就‘激化’了 TGFβ的促癌作用。”

    “開關(guān)”106b 是怎么對 TGFβ起作用的？

    “這就是我們這次的主要發(fā)現(xiàn)。”宋爾衛(wèi)解釋說。原來，106b 沉默了一個(gè)叫做 BRMS1L（breast cancermetastasissuppressor 1 like）或 P40 的因子（以下簡稱“P40”），P40 是乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子，起著共抑制的作用。當(dāng) P40 被沉默，很多促癌基因就表達(dá)出來了，那么，一條叫 WNT3-FZD10-β-catenin（以下簡稱“WNT”）的信號(hào)通路就會(huì)被激活，癌腫瘤由此開始了“轉(zhuǎn)移之路”.隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展，TGFβ也就變成了“大反派”,開始起促癌作用。

    這一系列研究前后歷經(jīng)了 7 年。研究證實(shí)，P40 是抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的抑癌基因，這為臨床早期預(yù)測乳腺癌的轉(zhuǎn)移提供新的預(yù)測指標(biāo)。宋爾衛(wèi)進(jìn)一步解釋說：共抑制因子 P40 可作為腫瘤預(yù)后判斷的指標(biāo)，當(dāng)有 P40 表達(dá)，意味著腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)少；P40 表達(dá)低，說明發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)多。此外，106b 也可以作為一個(gè)標(biāo)志物，其表達(dá)高，患者體內(nèi)的腫瘤就容易轉(zhuǎn)移，反之不容易轉(zhuǎn)移。

    找一個(gè)“預(yù)測套餐”

    我們需要找一個(gè)能夠預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的微小分子模型，這個(gè)模型是一個(gè)“預(yù)測套餐”,通過預(yù)測結(jié)果，判斷乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并與治療手段掛鉤，讓患者享受到更精準(zhǔn)、更個(gè)體化的治療

    專家認(rèn)為，此次研究為臨床早期預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移提供了新的預(yù)測指標(biāo)，為日后乳腺癌的預(yù)后判斷提供了可參考的依據(jù)。

    實(shí)際上，一直以來，業(yè)界對乳腺癌的治療手段存在不少討論。如，一期乳腺癌患者到底該不該化療就是業(yè)界爭論的焦點(diǎn)。

    “這些指標(biāo)，可作為預(yù)后的判斷，有助于患者接受更精準(zhǔn)、更個(gè)性化的治療。”宋爾衛(wèi)介紹，早在 2008 年，《美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南》就推薦，對特定的 21 基因檢測判定為低危的患者，可避免輔助化療；21 基因檢測判定為風(fēng)險(xiǎn)高的患者，則需要進(jìn)行化療。

    “在我國，也需要找到一套類似于 21 基因的檢測‘套餐’，也就是找到能預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的微小分子模型，這個(gè)模型要由一系列像 106b 這樣的微小 RNA 分子組合而成，是一個(gè)‘預(yù)測套餐’，通過預(yù)測結(jié)果，判斷乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與治療手段掛鉤，這也是今后研究的方向和攻克難點(diǎn)。”宋爾衛(wèi)說。

    除了制定個(gè)體化的治療方案，開發(fā)特效藥也是未來的方向。

    不過，研究者也坦言，從研究到臨床藥物開發(fā)仍有漫漫長路——得首先找到這個(gè)基因，研究它與臨床的關(guān)聯(lián)，看是否可以作為腫瘤的預(yù)測因子，如果可以就要找到阻斷這個(gè)因子的抗體或化合物，進(jìn)行大量、長期的臨床研究，這樣一步一步才能從實(shí)驗(yàn)臺(tái)走到常規(guī)的治療手段，也就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。

    據(jù)參與本次研究的姚和瑞教授介紹，目前在乳腺癌領(lǐng)域，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最重要的成果之一莫過于靶向治療藥物赫賽丁的出現(xiàn)。

    赫賽丁是針對乳腺癌預(yù)后判斷因子 HER2 所研發(fā)的藥物，適用于治療 HER2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。1984 年，HER2 因子被發(fā)現(xiàn)，10 年后，針對 HER2 進(jìn)行抗體臨床試驗(yàn)，1998 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)赫賽丁上市，并在晚期乳腺癌患者中使用。2006 年 5 月，赫賽丁被歐盟批準(zhǔn)作為早期 HER2 陽性乳腺癌繼標(biāo)準(zhǔn)化療之后的輔助療法。

    “從基礎(chǔ)研究到臨床使用經(jīng)歷了 20 年的漫長歲月。可是，20 年對于科研成果轉(zhuǎn)化為臨床藥物來說，已經(jīng)不算長。”姚和瑞直言。

    宋爾衛(wèi)研究團(tuán)隊(duì)希望，能在此研究的基礎(chǔ)上找到針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的新型分子靶點(diǎn)，并找到相關(guān)藥物，為乳腺癌治療帶來曙光。