來自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所、大連醫(yī)科大學(xué)等機構(gòu)的研究人員在新研究中證實，泛素連接酶Smurf1是影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的一個重要因子，類泛素修飾蛋白Nedd8對癌癥的形成過程中Smurf1的活化起至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究發(fā)表在5月13日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

    國際著名細胞生物學(xué)家、遺傳學(xué)家賀福初（Fuchu He）院士和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所的張令強（Lingqiang Zhang）教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)研究。張令強教授師從賀福初院士，目前的主要方向為泛素連接酶的功能及調(diào)控機制，DNA損傷反應(yīng)與修復(fù)的分子機制，以及肝臟重要蛋白質(zhì)相互作用功能研究等。

    泛素化是體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯后重要修飾之一,是蛋白質(zhì)降解的信號。泛素連接酶E3是泛素化過程中的關(guān)鍵酶之一,介導(dǎo)活化的泛素從結(jié)合酶E2轉(zhuǎn)移到底物,不同的泛素連接酶作用于不同的底物蛋白,決定了泛素化修飾的特異性.根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能機制的不同,可將泛素連接酶E3分為HECT家族和RING-finger家族。HECT類泛素連接酶在骨穩(wěn)態(tài)、腫瘤發(fā)生、病毒感染等過程中發(fā)揮重要功能。

    Smurf1是HECT類泛素連接酶Nedd4家族的一員，含有N端的C2結(jié)構(gòu)域，中間的WW結(jié)構(gòu)域，和C端的HECT結(jié)構(gòu)域。以往的研究發(fā)現(xiàn)，在C2C12細胞里過表達Smurf1能阻止BMP蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起成骨的累積；同時還發(fā)現(xiàn)Smurf1能泛素化降解Smad5促進肌細胞的分化。Smurf1-/-小鼠表型分析表明Smurf1可以通過降解激活的磷酸化形式的MEKK2來抑制動物的骨形成，而且這種抑制作用是隨年齡的增加而更加明顯。Smurf1可通過泛素化降解Rho的降解來調(diào)控細胞極性和細胞前突的形成。這些均說明了Smurf1在細胞代謝和腫瘤的調(diào)控中占重要的作用。

    NEDD8是一種能夠?qū)Φ孜锏鞍走M行修飾的類泛素蛋白。目前已知，NEDD8可通過介導(dǎo)稱為Neddylation的類泛素修飾來調(diào)控Cullin-RING E3連接酶的活性，進而參與到細胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)錄與信號傳導(dǎo)等生物學(xué)過程。但其與HECT類泛素連接酶關(guān)系未見報道。

    在新研究中，賀福初院士、張令強教授及同事們證實neddylation類泛素化修飾激活了Smurf1。Smurf1與Nedd8及Ubc12發(fā)生物理互作，形成了一個Nedd8-硫酯（thioester）中間體，隨后在多個賴氨酸殘基上催化自身neddylation。研究人員證實，這種自neddylation需要HECT N-裂片（lobe）C426上的一個活性位點。Smurf1蛋白Neddylation有力促進了招募泛素交聯(lián)酶E2,提高了Smurf1的泛素連接酶活性。Neddylation調(diào)控作用保守存在于人類Smurf1和酵母Rsp5中。

    此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在人類結(jié)直腸癌中，Smurf1、Nedd8、NAE1和Ubc12水平增高與癌癥進展和不良預(yù)后相關(guān)。這是國際上首次揭示Smurf1是促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，并且導(dǎo)致病人預(yù)后差的一個重要因子。這對于幫助臨床判斷結(jié)直腸癌的預(yù)后，以及研發(fā)出臨床治療結(jié)直腸癌的抑制劑具有重要的意義。