失眠癥的藥物治療中，指南推薦首選短、中效苯二氮?受體激動劑或褪黑素受體激動劑，以及具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物^[1] ，但其普遍存在成癮性、認知和精神損害、呼吸抑制、影響晝間覺醒質量等不良反應，且具有耐藥性、易引起反跳等弊端。為探索酸棗仁類中成藥治療失眠，對西藥產生減毒增效、減少依賴的作用。國內學者開展了一次用網狀Meta分析方法，具體內容如下：

研究方法（療程不限）：

試驗組：采用口服酸棗仁類中成藥(經藥品監(jiān)管部門批準上市，藥品說明書中提及可以治療失眠癥，成分中含有酸棗仁)或酸棗仁類中成藥聯合常規(guī)鎮(zhèn)靜催眠藥；

對照組：采用常規(guī)鎮(zhèn)靜催眠藥、單用口服中成藥(與試驗組不同)或安慰劑治療。

研究結果：

1.文獻檢索：初檢得到4012篇文獻，去除重復文獻后剩余1045 篇，初篩得到可能符合納入標準的169篇文獻，進一步閱讀全文，按納、排標準進行篩選，最終納入42篇。

2.納入研究的基本特征與偏倚風險評價：最終納入42項RCTs，共4196例患者，14種干預措施(涉及酸棗仁類中成藥9種)，具體為安慰劑、常規(guī)西藥治療、參松養(yǎng)心膠囊+常規(guī)西藥、舒眠膠囊+常規(guī)西藥、棗仁安神膠囊+常規(guī)西藥、百樂眠膠囊+常規(guī)西藥、百樂眠膠囊、復方棗仁安神膠囊、舒眠膠囊、參芪五味子片、天王補心丸、心仁神安膠囊、棗仁安神膠囊、珍棗膠囊；常規(guī)西藥包括苯二氮類和非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥。

3.匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表評分的網狀Meta分析：

（1）證據網絡：網絡關系總體以常規(guī)西藥為中心（圖2），42項研究總臂數共計86，涉及14項干預措施，4196例患者。其中百樂眠膠囊聯合常規(guī)西藥與常規(guī)西藥對比的研究最多(7個RCTs) ，酸棗仁類中成藥中單用百樂眠膠囊的研究樣本量最大(432例)。

（2）發(fā)表偏倚：校正-比較漏斗圖結果顯示所有研究大致對稱分布于X = 0垂直線兩側，提示存在小樣本效應的可能性較小（圖3）。

（3）傳統Meta分析：單用參芪五味子片、酸棗仁類中成藥(包括百樂眠膠囊、參松養(yǎng)心膠囊、舒眠膠囊、棗仁安神膠囊)聯合常規(guī)西藥治療的效果均優(yōu)于單獨常規(guī)西藥治療，結果差異均有統計學意義（表3）。

（4）收斂性評價：本研究構建的貝葉斯模型，各條馬爾可夫鏈在預迭代20000次后上下波動較小，迭代軌跡趨于穩(wěn)定水平，表明模型已收斂至平穩(wěn)目標分布，具有較好的收斂性（圖4）。

（5）一致性檢驗：網狀Meta分析統計結果可選擇一致性模型。運用偏差信息準，則(DIC)比較一致性模型和不一致性模型擬合程度的差異，見（表5），2種模型的DIC均較大，且差異<5，說明兩者擬合程度一致提示結果較為穩(wěn)定。

（6）不同干預措施降低PSQI量表評分的網狀Meta分析：綜合比較，各組干預措施的MD和95%CI發(fā)現，傳統Meta分析和網狀Meta分析結果重合度較高，一致性較好，提示合并結果較為可靠。

（7）網狀Meta分析排序：14種干預措施降低PSQI量表中百樂眠膠囊+西藥和棗仁安神膠囊+西藥評分效果更優(yōu)，棗仁安神膠囊+西藥和百樂眠膠囊+西藥經調整間接比較發(fā)現兩者效應相當( MD = - 0. 01, 95% CI [-1. 95,1. 95])，但棗仁安神膠囊聯合西藥的納入研究僅有1篇，因此對于百樂眠膠囊聯合西藥的療效不應得到忽視。

（8）亞組分析：基于療程不同進行亞組分析，以2周和4周為參考，無論療程長短，各干預措施優(yōu)劣排序與整體結果大致相符。

療程2周時，各干預措施降低 PSQI 量表評分改善睡眠由優(yōu)到劣概率排序(括號內為等級概率值，下同)：百樂眠膠囊+西藥(0.51)>參松養(yǎng)心膠囊+西藥(0.32) > 參芪五味子片 (0.44) > 棗仁安神膠囊 (0.41) >西藥(0.46) >珍棗膠囊(0. 26) >百樂眠膠囊(0.60)。

療程4周時，各干預措施概率排序：百樂眠膠囊+西藥(0.51)>棗仁安神膠囊+西藥(0.39) >參松養(yǎng)心膠囊+ 西藥 (0.45) >舒眠膠囊+西藥(0.27)>珍棗膠囊(0.23) >棗仁安神膠囊(0.34) >舒眠膠囊(0.30) >西藥 (0.39 ) >百樂眠膠囊(0.37)>天王補心丸(0.49) >安慰劑(0.79)。

（9）敏感性分析：本研究關于酸棗仁類中成藥降低PSQI量表評分，改善睡眠質量的結果穩(wěn)定可靠。需要指出的是，綜合亞組分析和敏感性分析結果，應當認為百樂眠膠囊+西藥的療效在所有干預措施中居首。

4.安全性評價：所有研究未因不良反應/事件而停藥，結果表明單用或加用中成藥普遍能夠減少不良反應/事件的發(fā)生。

討論：

      中西醫(yī)結合治療失眠癥能充分整合西藥起效快、快速改善睡眠和中藥緩解副作用、減少不良反應、改善伴隨癥狀的優(yōu)勢，提高重度患者有效率^[4,5] ，具有廣闊的應用和研究前景。因此，中成藥聯合西藥治療在睡眠質量、持續(xù)時間、連續(xù)性、減少藥物依賴和功能改善等方面應當具有單獨用藥難以達到的多層面、復合型、整體化效果。PSQI量表基于近1個月睡眠情況的調查,可綜合評價患者睡眠時效、睡眠質量與日間功能^[6,7]。以此作為本研究主要療效指標，對于研究中成藥或中成藥聯合西藥改善原發(fā)性失眠癥具有較強說服力。

      當前證據顯示，酸棗仁類中成藥聯合常規(guī)鎮(zhèn)靜催眠藥治療原發(fā)性失眠癥能明顯改善患者近期睡眠質量、睡眠時效和日間功能，且安全性提高，而多數單用中成藥相較于常規(guī)西藥療效差異尚無統計學意義。臨床運用應當考慮國際推廣證據不足，不同西藥種類和干預時長對療效的影響，以及患者對聯合治療的接受程度。受納入研究數量和質量等限制，上述結論有待更多大樣本、高質量研究進一步驗證。

[參考文獻]

      [1]中國睡眠研究會.中國失眠癥診斷和治療指南[J].中華醫(yī)學雜志, 2017, 97(24):1844.

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      [3]侯博宇,范鷹.睡眠障礙與常見神經系統疾病的關系[J].中華老年心腦血管病雜志,2020,22(3):329.

      [4]許勇明.百樂眠膠囊與舒樂安定聯合治療重度失眠的臨床療效分析[J].海峽藥學,2016,28(1):140.

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      [7]路桃影,李艷,夏萍,等.匹茲堡睡眠質量指數的信度及效度分析[J].重慶醫(yī)學,2014,43(3):260.