一、概述

    遺傳性共濟失調(diào)（hereditary ataxia，HA）是一大類具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性、病死率和病殘率較高的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%——15%。在歐洲，常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調(diào)（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）的患病率為（1——3 ）/10 萬，常染色體隱性遺傳小腦性共濟失調(diào)（autosomal recessive cerebellar ataxia，ARCA）中最常見的弗里德賴希共濟失調(diào)（Friedreich ataxia， FRDA）患病率為（3——4）/10萬。HA多于20——40歲發(fā)病，但也有嬰幼兒及老年發(fā)病者，臨床上以共濟運動障礙為主要特征，可伴有復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)損害，如錐體束、錐體外系、大腦皮質(zhì)、脊髓、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等癥狀，亦可伴有非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)如心臟病變、內(nèi)分泌代謝異常、骨骼畸形、皮膚病變等。

    HA的遺傳方式以常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）為主，部分可呈常染色體隱性遺傳（autosomal recessive，AR），極少數(shù)為X-連鎖遺傳（X-linked）和線粒體遺傳（mitochondrial）；散發(fā)病例亦不少見。近20多年來，分子遺傳學(xué)的發(fā)展使HA的基因診斷成為可能，在我國ADCA中，脊髓小腦性共濟失調(diào)3 型/馬查多-約瑟夫病（spinocerebellar ataxia type 3/ Machado-Joseph disease， SCA3/MJD）最常見，占 SCA 的60%?70%，這與歐美國家相似，而SCA1、SCA2、SCA6和SCA7少見，其他SCA亞型較罕見。在我國ARCA中，共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥（ataxia telangiectasia，AT）有所報道，其他亞型如伴維生素E缺乏共濟失調(diào)（ataxia with vitamine E deficiency，AVED）、伴眼球運動不能共濟失調(diào)（ataxia with oculomotor apraxia， AOA）等罕見報道，F(xiàn)RDA僅有臨床報道而缺乏基因診斷。目前國內(nèi)臨床醫(yī)生對HA的認(rèn)識整體上還不夠充分，臨床易漏診或誤診，遺傳咨詢、治療及預(yù)防措施水平較低。為進一步提高臨床醫(yī)生對HA的認(rèn)識水平，文中綜合國內(nèi)專家的意見制定了HA診斷和治療的專家共識。

    二、臨床分型

    （一）按遺傳方式分類：

    1.ADCA：包括SCA和發(fā)作性共濟失調(diào)（episodic ataxia，EA），SCA還包括齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（dentatorubral-pallidoluysian atrophy）；根據(jù)Harding分型可分為ADCA I、ADCA II和ADCA III。

    2.ARCA：包括以共濟失調(diào)為主要特征的類型，如FRDA、AT等，和以其他臨床表現(xiàn)為主要特征同時伴有共濟失調(diào)的類型，如Joubert綜合征等。

    3.X-連鎖小腦性共濟失調(diào)：包括腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy）、脆性X相關(guān)震顫/共濟失調(diào)綜合征（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome ）等。

    4.線粒體遺傳小腦性共濟失調(diào)：包括肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers）綜合征、線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial myopathy，encephalopathy， lactic acidosis and stroke-like episodes）綜合征等。

    （二）按病因、臨床表現(xiàn)及分子遺傳學(xué)類型分類

    1.先天性共濟失調(diào)：包括Joubert綜合征、Dandy-Walker 綜合征等。

    2.代謝障礙性共濟失調(diào)：包括β脂蛋白缺乏癥（abetalipoproteinemia）、AVED等。

    3.DNA修復(fù)缺陷性共濟失調(diào)：包括AT、A0A1、A0A2等。

    4.退行性共濟失調(diào)：包括SCA、FRDA等。

    三、臨床表現(xiàn)

    （一）神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

    1.運動障礙表現(xiàn)：（1）共濟運動障礙：步態(tài)不穩(wěn)是最常見的首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為醉酒樣或剪刀步伐；吐詞不清可表現(xiàn)為爆發(fā)性言語或吟詩樣言語；吞咽困難和飲水嗆咳也較明顯，常由于球部肌肉協(xié)調(diào)運動障礙導(dǎo)致；書寫障礙可表現(xiàn)為“書寫過大癥”；眼球震顫可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性眼球震顫等；眼球運動障礙可表現(xiàn)為核上性眼肌麻痹、注視麻痹、慢眼動等；指鼻試驗可表現(xiàn)為指鼻不準(zhǔn)；輪替試驗可表現(xiàn)為動作緩慢、節(jié)律不均；跟膝脛試驗可表現(xiàn)為抬腿和觸膝動作不穩(wěn)；閉目難立征可表現(xiàn)為睜眼和閉眼均站立不穩(wěn)；震顫可表現(xiàn)為運動性震顫、姿勢性震顫或意向性震顫，若伴有錐體外系損害，可出現(xiàn)靜止性震顫。（2）錐體束受損表現(xiàn)：表現(xiàn)為軀干及肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進、髕陣攣和踝陣攣、巴賓斯基征陽性等；行走時呈痙攣性步態(tài)。（3）錐體外系受損表現(xiàn)：可伴發(fā)帕金森病樣表現(xiàn)；或出現(xiàn)面、舌肌搐顫，手足徐動癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動

    2.大腦皮質(zhì)受損表現(xiàn)：可伴發(fā)癲癇、認(rèn)知障礙 （注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降等）、肌陣攣、精神行為異常（抑郁、睡眠障礙、偏執(zhí)傾向等）。

    3.其他神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)：（1）腦神經(jīng)病變：視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變，包括原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等；可伴發(fā)聽力障礙及嗅覺異常；（2）自主神經(jīng)病變：可伴發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂；（3）其他周圍 神經(jīng)病變：可伴發(fā)感覺性、感覺-運動性、軸索性周圍神經(jīng)病等。

    （二）神經(jīng)系統(tǒng)以外的臨床表現(xiàn)

    1.心臟病變：表現(xiàn)為心肌肥厚、房室傳導(dǎo)阻滯等。

    2.代謝異常：表現(xiàn)為糖代謝異常、脂肪酸代謝異常、磷脂代謝異常、脂蛋白代謝異常、維生素代謝異常等。

    3.骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸等。

    4.皮膚病變：表現(xiàn)為球結(jié)膜和面頸部皮膚毛細(xì)血管擴張、皮膚魚鱗癥等。

    四、輔助檢查

    （一）血清學(xué)檢測

    某些患者可出現(xiàn)血糖、血脂、血維生素E或植烷酸水平等異常。

    （二）神經(jīng)電生理學(xué)檢查

    部分患者可出現(xiàn)體感誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、眼震電圖、神經(jīng)肌電圖等異常。

    （三）常規(guī)影像學(xué)檢查

    CT或MRI檢查可顯示小腦或腦干不同程度萎縮，部分患者可見頸髓萎縮。

    （四）功能影像學(xué)檢查

    某些患者腦磁共振波譜（MRS）可顯示小腦N-乙酰天門冬氨酸/肌酸和N-乙酰天門冬氨酸/膽堿比值顯著降低；某些患者腦單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）或PET檢查可顯示小腦、腦干、基底節(jié)等部位的局部腦血流量、氧代謝率和葡萄糖代謝率顯著降低。

    五、診斷

    （一）臨床診斷

    1.緩慢發(fā)生、進展性、對稱性共濟失調(diào)。

    2.遺傳家族史：典型的遺傳家族史是確診的重要依據(jù)，對于家族史不詳?shù)牟±ㄈ缟弦淮ナ涝纾?，需要排除AD模式；大部分ARCA可能沒有近親婚配及同胞患病，可根據(jù)發(fā)病年齡和病程特點判斷。

    3.輔助檢查（血清學(xué)檢測、神經(jīng)電生理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查等）的支持證據(jù)。

    （二）鑒別診斷

    應(yīng)與其他遺傳性及非遺傳性因素所致的共濟失調(diào)鑒別。在其他遺傳性因素所致的共濟失調(diào)中，需要通過基因診斷與遺傳性瘙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia，HSP）復(fù)雜型鑒別。非遺傳性共濟失調(diào)包括非遺傳性神經(jīng)退行性共濟失調(diào)及其他獲得性共濟失調(diào)，前者主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）、散發(fā)性成年起病型共濟失調(diào)（sporadic **-onset ataxia，SA0A），其中MPA-C型以往稱為橄欖體-橋腦-小腦萎縮（olivopontocerebellar atrophy ），是鑒別的重點；后者主要包括中毒性共濟失調(diào)（酒精、藥物、重金屬等所 致）、免疫介導(dǎo)性共濟失調(diào)（多發(fā)性硬化、副腫瘤綜合征等）、感染/感染后疾病（小腦膿腫、小腦炎等）、顱腦創(chuàng)傷、新生性疾病（小腦腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等）、內(nèi)分泌代謝異常（甲狀腺功能減退等）等（表1）。

    （三）基因診斷

    基因診斷方面，近年由于高通量測序的基因檢測已普遍開展，同時對多個、幾十個甚至上百個基因的檢測已成為可能，建議基因檢測的策略是：檢測的選擇首先考慮遺傳方式，其次考慮伴隨的癥狀。如為常染色體顯性遺傳，首選分析SCA，按發(fā)病率高低首先篩查SCA3、SCA2、SCA1，再次篩査SCA6、SCA7、SCA8、SCA36、SCA35，如伴有視網(wǎng)膜色素變性的則首先分析SCA7，再分析其他亞型；如為發(fā)作性，首選分析EA，其中EA2最為常見。如為常染色體隱性遺傳，按發(fā)病率首選分析常見的AT，其次篩查A0A1、AOA2、SACS、SCAR16等。另外，可按不同的伴隨癥狀選擇檢測的基因。

    （四）散發(fā)病例

    在散發(fā)病例中，大部分病例是由酒精中毒等環(huán)境因素引起（詳見鑒別診斷），但仍有某些病例由于家族史不清楚如遺傳早現(xiàn)造成子代先于親代發(fā)病、新生突變（de novo mutation）等而歸為散發(fā)性病例，故仍需進行基因診斷。在散發(fā)性SCA中，基因診斷首先篩查SCA3/MJD，再依次篩査SCA6、SCA2、SCA1等。

    六、治療

    （一）治療原則

    目前尚無能夠完全阻止病情進展的方案，尚無有效的病因治療，臨床上仍以對癥和支持治療為主，許多藥物治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，以臨床經(jīng)驗治療為主，主要目標(biāo)是減輕癥狀、延緩病情進展，改善日常生活自理能力。

    （二）對癥治療

    1.共濟失調(diào)癥狀：5-羥色胺1A受體激動劑丁螺環(huán)酮、坦度螺酮，利魯唑可部分改善癥狀。

    2.錐體外系癥狀：左旋多巴及其復(fù)合制劑、苯海索、金剛烷胺等可部分改善癥狀。

    3.痙攣癥狀：可選用氯苯氨丁酸、加巴噴丁、巴氯芬等。

    4.肌陣攣癥狀：首選**等。

    5.癲癇：可選用丙戊酸鈉、奧卡西平、卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦等。

    6.認(rèn)知功能障礙：可選用多奈哌齊和美金剛等。

    7.抑郁癥：首選選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物，如帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等。

    （三）其他藥物治療

    1.神經(jīng)保護劑：可試用輔酶Q10、艾地苯醌、丁苯酞、海藻糖等。

    2.氨基酸類：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體變構(gòu)激活劑D-環(huán)絲氨酸可部分改善軀體共濟失調(diào)癥狀，支鏈氨基酸如亮氨酸、異亮氨酸等可部分改善SCA6患者癥狀。

    3.維生素類：可試用B族維生素、維生素E等；選擇性維生素E缺乏性共濟失調(diào)者首選維生素E。

    （四）非藥物治療

    1.神經(jīng)康復(fù)：步態(tài)不穩(wěn)者可通過持續(xù)平衡功能鍛煉予以改善；構(gòu)音障礙者可通過言語訓(xùn)練矯正發(fā)音。

    2.經(jīng)顱磁**：經(jīng)顱磁**可部分改善共濟失調(diào)癥狀。

    3.心理治療。

    （五）基因治療和干細(xì)胞移植治療

    具有廣闊的應(yīng)用前景，有待于進一步研發(fā)。目前國內(nèi)已有部分單位開展了干細(xì)胞移植治療，但在使用的細(xì)胞及操作上尚不夠規(guī)范，需不斷提高其科學(xué)性和安全性。

    七、遺傳咨詢

    該類疾病的預(yù)防重點在于遺傳咨詢，產(chǎn)前診斷或胚胎植入前診斷是目前有效控制發(fā)病的最佳手段。在遺傳咨詢過程中要注意倫理、社會、心理和法律等，實行多科合作，建議在自愿的情況下對患者的后代進行基因檢測，患者和癥狀前患者在生育時可進行產(chǎn)前診斷。