鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的非凋亡性程序性細胞死亡過程，其特征是鐵依賴性和脂質過氧化物蓄積。最早是由斯托克韋爾實驗室在2012年發(fā)現(xiàn)并提出的，指的是由小分子erastin或RSL3誘導的獨特的細胞死亡類型。經(jīng)研究，半胱氨酸、多不飽和脂肪酸和鐵的生理代謝均與鐵蛋白酶的啟動密切相關，而且在鐵死亡的調節(jié)中還發(fā)現(xiàn)了多個信號轉導通路。此外，在研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些小分子物質能夠在癌細胞中誘導鐵死亡，這些發(fā)現(xiàn)提供了通過基因或藥物干擾鐵死亡來治療癌癥的可能性，而且不同的癌癥對鐵死亡有著不同的敏感性。

在鐵死亡的分子機制中，半胱氨酸代謝發(fā)揮著重要作用。Erastin是誘導RAS突變細胞中鐵死亡的小分子之一，其作用靶點與半胱氨酸代謝和鐵死亡的啟動相關聯(lián)。谷氨酸-胱氨酸反向轉運系統(tǒng)Xc-是其誘導鐵死亡過程中最重要的靶點。Xc-系統(tǒng)被抑制將會導致細胞內半胱氨酸減少，無法用于GSH合成，而GSH在細胞抗氧化中發(fā)揮重要作用。隨著GSH被不斷消耗，脂質過氧貨物蓄積、蛋白質或膜損傷乃至鐵細胞死亡均相繼出現(xiàn)。除此以外，SLC 7A也是Erastin的一種結合蛋白，其可以和SLC 3A結合，形成中性氨基酸性質的氨基酸轉運體，即L系統(tǒng)。Erastin通過與SLC 7A結合，干擾了L系統(tǒng)對胱氨酸的攝取，從而導致鐵死亡。

另外，GPX4失活是脂質過氧化物蓄積的主要原因。RSL3是另一種誘導啟動鐵死亡的小分子。通過試驗發(fā)現(xiàn)，GPX4是RSL3的直接靶點。GPX4的相關酶可吸收脂質過氧化物產(chǎn)生的毒性物質并維持細胞膜穩(wěn)態(tài)。而RSL3通過和GPX4共價結合抑制其活性，導致脂質過氧化物蓄積，進而誘導鐵死亡。

那么鐵死亡又與癌癥有何關聯(lián)呢？鐵死亡是如何影響癌癥治療的呢？

鐵死亡最初被定義為RAS突變癌細胞，是因為具有RAS突變的癌細胞均顯示出對鐵死亡誘導的高度敏感性。這是因為RAS的激活可以通過轉鐵蛋白受體和抑制鐵儲存蛋白來進行調節(jié)。根據(jù)研究結果顯示，不同組織的癌細胞對鐵死亡的敏感性不同，來自造血系統(tǒng)、淋巴、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、腎臟、骨組織和神經(jīng)節(jié)的癌細胞對其最敏感，而來自食管、上呼吸道、胃、胰腺、乳腺、皮膚和結腸的癌細胞不敏感。由此我們發(fā)現(xiàn)，非上皮組織的癌細胞對鐵死亡的敏感性要高于上皮組織的癌細胞，說明處于間質狀態(tài)的癌細胞更容易誘導產(chǎn)生鐵死亡。

在最近的一項研究中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞和腎癌細胞均顯示出對鐵死亡誘導的高度敏感性，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤對Eratin誘導的鐵死亡最敏感，但對其他分子介導的鐵死亡不敏感。而上文說到的在間質狀態(tài)的癌細胞敏感性高在腎細胞癌中得到了明顯體現(xiàn)：腎細胞癌在不同組織中均顯示出對Erastin誘導的鐵死亡的高敏感性。

目前，針對癌癥治療，長期化療產(chǎn)生的耐藥性是一項令人頭疼的問題，其產(chǎn)生耐藥的根本原因是無法繼續(xù)誘導癌細胞死亡。而由于鐵死亡是一種不同于細胞凋亡的新的細胞死亡模式，因此鐵死亡在將來可能會成為解決化療藥物耐藥性的新選擇。

目前臨床上應用的靶向藥物治療也是針對化療耐藥性而產(chǎn)生的治療方式，但作為一種新的程序性細胞死亡過程，鐵死亡在癌癥治療中有著巨大的潛力。如何將鐵死亡的機制應用于癌癥治療中，還需要對鐵死亡敏感的癌癥類型進行細化分類后，采取聯(lián)合治療的方法，更好地解決在癌癥臨床治療中出現(xiàn)的問題。

參考文獻：

[1] Xu T, Ding W, Ji X, Ao X, Liu Y, Yu W, Wang J. Molecular mechanisms of ferroptosis and its role in cancer therapy. J Cell Mol Med. 2019 Aug;23(8):4900-4912.

[2] Dixon S, Lemberg K, Lamprecht M, et al. Ferroptosis: an iron dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060‐1072.

[3] Gao M, Yi J, Zhu J, et al. Role of mitochondria in ferroptosis. Mol Cell. 2019;73(2):354‐363.e3.