系統(tǒng)性血管炎（systemic vascu-litis）是一組以血管壁的炎癥與壞死為主要病理改變的異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)的改變而不同。系統(tǒng)性血管炎是風(fēng)濕性疾病診斷和治療的難點(diǎn)所在。目前，系統(tǒng)性血管炎的分類和診斷主要依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)和Chapel Hill會(huì)議的命名和定義。根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)，大動(dòng)脈炎發(fā)病年齡<45歲，<30歲發(fā)病的占90%;而川崎病和過敏性紫癜等好發(fā)于兒童和青少年；老年人好發(fā)的系統(tǒng)性血管炎主要為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（giant cell arteritis，GCA）和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）。本文主要介紹近年來GCA和AAV的治療進(jìn)展。

    1 GCA

    GCA是一種以侵犯顱動(dòng)脈為主的系統(tǒng)性血管炎，主要影響老年人，發(fā)病年齡高峰為60～80歲，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而成倍增加，隨著人口老齡化和對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的增加，近年來，GCA的發(fā)病呈上升趨勢(shì)。GCA患者血管炎最常見于主動(dòng)脈弓分支血管，受累血管常呈階段性或片狀分布，嚴(yán)重受累的血管多見于顳淺動(dòng)脈、椎動(dòng)脈以及眼動(dòng)脈和睫后動(dòng)脈，其次為顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外動(dòng)脈和視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈，可引起顳部頭痛、下頜間歇性運(yùn)動(dòng)障礙、視力受損和腦卒中等臨床表現(xiàn)。其中視力受損通常為不可逆性，60%患者可導(dǎo)致失明。GCA的治療目標(biāo)是控制炎癥，改善患者癥狀，預(yù)防缺血性并發(fā)癥（如視力受損等）發(fā)作。

    1.1 糖皮質(zhì)激素

    在確定GCA診斷之后，應(yīng)立即給予糖皮質(zhì)激素初始治療，以減少缺血性并發(fā)癥的出現(xiàn)。初始治療劑量通常為潑尼松30～40 mg/d，對(duì)于急性視力受損的患者，可考慮給予甲基潑尼松龍（MP）500～1000 mg/d×3沖擊治療。經(jīng)過多年臨床療效觀察，對(duì)大部分GCA患者，糖皮質(zhì)激素可迅速緩解癥狀，避免視力受累進(jìn)一步發(fā)展，減少失明的發(fā)生率。但大劑量激素僅用于控制癥狀，癥狀緩解后應(yīng)逐漸減量，根據(jù)臨床癥狀和紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥指標(biāo)來調(diào)節(jié)激素用量，并小劑量（5～10 mg/d）維持?jǐn)?shù)月至數(shù)年。由于GCA患者年齡較大，骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)監(jiān)測(cè)骨密度，并予以維生素D和鈣治療，以減少激素不良反應(yīng)。近來，Mazlumzadeh等對(duì)27例GCA患者進(jìn)行雙盲對(duì)照研究，14例初始采用MP沖擊治療，13例為安慰劑對(duì)照組，3 d后均采用潑尼松40 mg/d序貫治療，在36周時(shí)，MP沖擊組和對(duì)照組分別有10例和2例使用潑尼松≤5 mg/d維持治療（P<0.01），在78周時(shí)，2組患者的復(fù)發(fā)次數(shù)分別為21次和37次（P<0.05）。MP沖擊治療組比對(duì)照組糖皮質(zhì)激素減量更快，維持治療時(shí)復(fù)發(fā)率更低。

    1.2 病情緩解藥和細(xì)胞毒藥物

    對(duì)于難治性、激素減量易復(fù)發(fā)的GCA患者，應(yīng)考慮使用病情緩解藥（DM**s）或細(xì)胞毒藥物如環(huán)磷酰胺（CTX）。近來，Mahr等對(duì)3組隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，共有161例GCA患者，84例為甲氨喋呤（MTX）治療組，77例為安慰劑對(duì)照組，初始大劑量糖皮質(zhì)激素治療后，給予小劑量MTX（7.5～15 mg/周）維持治療?？梢燥@著減少復(fù)發(fā)率，減少糖皮質(zhì)激素用量，從而減少糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)。而環(huán)孢素目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)GCA患者有明顯的療效。CTX、羥氯喹等可用于GCA治療，但缺少隨機(jī)對(duì)照研究，CTX用量應(yīng)根據(jù)患者身體狀況及病情而定，常用0.4 g/2周，一般3～6月，病情逐漸控制后可改為4～8周用0.6 g，也可用MTX維持治療。CTX不能耐受或肝腎功能不好者，可選用麥考酚酸酯（MMF，商品名：驍悉）1.5～2 g/d，分2次服用，一般2～3月病情緩解后可減量維持（0.5～1 g/d）。

    1.3 抗血小板聚集和抗凝藥物

    回顧研究顯示小劑量阿司匹林通過抗血小板聚集可以有效預(yù)防GCA的缺血性并發(fā)癥發(fā)生[5]。Lee等[6]回顧分析了143例GCA患者，其中有68例在無缺血性并發(fā)癥時(shí)接受阿司匹林、氯吡格雷或華法令治療，另外75例患者未予抗血小板或抗凝治療，2組患者分別有11例和36例患者出現(xiàn)視力受損和腦血管事件（P<0.01），同時(shí)前者不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在無禁忌證的情況下，GCA患者推薦早期予以小劑量阿司匹林或華法令抗凝治療，但抗凝治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血狀況。

    1.4 生物制劑

    由于腫瘤壞死因子α（TNF-α）在顳動(dòng)脈中表達(dá)增加，故臨床醫(yī)生考慮使用TNF拮抗劑如英夫利昔單抗（infliximab,商品名：類克）和阿達(dá)木單抗（adalimumab）治療GCA。有報(bào)道認(rèn)為英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗在GCA患者誘導(dǎo)緩解和維持治療方面有效。但最近的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示：在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解后，同安慰劑組相比較，英夫利昔單抗既不能減少GCA患者的復(fù)發(fā)率（43%比50%,P>0.05），也不能縮短糖皮質(zhì)激素的減藥時(shí)間（61%比75%,P>0.05）。該研究認(rèn)為英夫利昔單抗在GCA患者的維持治療中毫無益處[7]。由于該研究的樣本量偏小，僅為44例，故有待于進(jìn)一步擴(kuò)大例數(shù)觀察。

    2 AAV

    AAV多見于老年患者，高峰發(fā)病年齡為55～70歲，主要包括韋格納肉芽腫（Wegener's granulomatosis，WG）、顯微鏡下多動(dòng)脈炎（microscopic polyangiitis，MPA）和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（churg-strauss syndrome，CSS）。WG是一種壞死性肉芽腫性血管炎，主要表現(xiàn)為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進(jìn)行性腎功能衰竭，>90%病情活動(dòng)的WG患者c-ANCA陽性。MPA是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎，80%MPA患者p-ANCA陽性。因CSS發(fā)病以中青年多見，故主要描述WG和MPA治療進(jìn)展。

    2.1 糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物

    國內(nèi)外研究均表明糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療AAV可提高生存率，治療效果明顯優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素。應(yīng)用聯(lián)合治療方案，AAV 1年生存率為90%，5年生存率為55%～75%。該類疾病的治療也可分為誘導(dǎo)緩解和維持治療。

    糖皮質(zhì)激素初始用量通常為潑尼松1 mg/（kg.d），一般足量使用2周，當(dāng)病情控制后可減量2.5～5 mg/周，維持3～6月。對(duì)于有重要臟器受損的重癥患者，在誘導(dǎo)治療初期，可給予MP沖擊治療，3 d后再繼續(xù)口服潑尼松治療。CTX為AAV的一線細(xì)胞毒藥物。聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和CTX可使AAV的誘導(dǎo)緩解率>90%。但長(zhǎng)期使用CTX可帶來較多的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、性腺抑制、感染等。聯(lián)合治療后，AAV患者最常見的死亡原因?yàn)楦腥?，而不是原發(fā)疾病活動(dòng)。近年來，AAV治療的研究重點(diǎn)集中在如何減少激素和CTX的用量，歐洲血管炎研究組（EUVAS）研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非危重癥患者，CTX沖擊療法和每日口服CTX療效相當(dāng)，但靜脈給藥減少了CTX累積劑量，復(fù)發(fā)率并不增加。對(duì)于那些僅有系統(tǒng)性表現(xiàn)，無重要臟器受累的患者，還可以使用硫唑嘌呤[1～2 mg/（kg.d）]或MTX來誘導(dǎo)緩解。因?yàn)槟I功能不全時(shí)MTX肝毒性和骨髓毒性均有增加，故腎功能不全患者不推薦使用MTX。

    因?yàn)锳AV的復(fù)發(fā)率為30%～50%，為了減少復(fù)發(fā)，多主張較長(zhǎng)時(shí)間維持治療。CTX長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多，EUVAS 研究表明，對(duì)有重要臟器受損的患者，在CTX口服3月后，應(yīng)用硫唑嘌呤維持治療9月，與連續(xù)12月CTX治療組具有相同的臨床療效和維持緩解作用，硫唑嘌呤組不良反應(yīng)明顯減少。不少學(xué)者推薦應(yīng)用硫唑嘌呤1～1.5年，以減少復(fù)發(fā)，特別是對(duì)WG患者。MMF已有成功誘導(dǎo)緩解難治性血管炎和維持治療有效的報(bào)道，其不良反應(yīng)較少，但目前尚缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照研究，故臨床療效仍需進(jìn)一步觀察。來氟米特（leflunomide,LEF，商品名：愛諾華）也可用于AAV的維持治療。近來一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明：在激素和CTX誘導(dǎo)緩解后，LEF 30 mg/d可有效預(yù)防WG的復(fù)發(fā)，但應(yīng)注意不良反應(yīng)發(fā)生，包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、全血細(xì)胞減少、感染等，減少LEF維持治療用量（10～20 mg/d）可大大減少不良反應(yīng)發(fā)生。

    2.2 血漿置換（PE）

    對(duì)于有威脅生命的肺出血AAV患者，多數(shù)學(xué)者推崇PE療法，其對(duì)于防止肺出血作用較為肯定、迅速。初始治療一般采用強(qiáng)化PE療法，每次置換血漿2～4 L，每日1次，連續(xù)7 d，其后可隔日或數(shù)日1次，直到肺出血或其他指標(biāo)如高滴度ANCA等得到控制。既往認(rèn)為PE治療腎功能急劇惡化的壞死性新月體腎炎，療效并不優(yōu)于MP沖擊治療，但近來EUVAS的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究證實(shí)了PE療法的優(yōu)越性。該研究共選擇了9個(gè)國家137例WG和MPA患者，年齡≤80歲，腎臟活檢證實(shí)為寡免疫復(fù)合物型、壞死性新月體腎炎，且血肌酐>500 μmol/L，隨機(jī)分為PE組（70例）和IVMP組（67例）。PE組在2周內(nèi)給予7次血漿置換治療（60 ml/kg），IVMP組予以MP 1 g/d，維持3 d，2組均給予口服潑尼松和CTX治療。腎功能好轉(zhuǎn)定義為無需透析存活，且血肌酐<500 μmol/L。在3月時(shí)，PE組腎功能好轉(zhuǎn)率明顯高于IVMP組（69%比49%，P<0.05）。在12月時(shí)，PE組無需透析患者的百分率高于IVMP組（59%比43%，P<0.01）。2組病死率和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似。故對(duì)于伴有嚴(yán)重腎損害的AAV患者，推薦初始行PE輔助治療。

    2.3 生物制劑

    有證據(jù)表明TNF-α通過啟動(dòng)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞來促進(jìn)ANCA相關(guān)的血管損傷，從而在AAV的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。因此，有人認(rèn)為拮抗TN-α治療對(duì)AAV患者有益。Booth等對(duì)32例AAV患者進(jìn)行了英夫利昔單抗加常規(guī)激素和CTX治療，誘導(dǎo)緩解率為88%，在維持治療過程中復(fù)發(fā)率為20%，優(yōu)于常規(guī)治療組，還可減少激素用量，但嚴(yán)重感染發(fā)生率高達(dá)21%。但近來的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究（the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial，WGET）發(fā)現(xiàn)依那西普（etanercept）加上常規(guī)激素和CTX治療組在誘導(dǎo)緩解方面并不優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，2組復(fù)發(fā)率均>55%，且依那西普組有6例患者出現(xiàn)實(shí)體腫瘤，而安慰劑組無患者出現(xiàn)腫瘤（P<0.05）。因此不推薦AAV患者使用TNF-α拮抗劑治療。

    B細(xì)胞被認(rèn)為在AAV的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。B細(xì)胞產(chǎn)生致病性的自身抗體，由于ANCA被認(rèn)為在AAV中至關(guān)重要，所以去除B細(xì)胞治療被寄予厚望。利妥昔單抗（rituximab，商品名：美羅華）是抗B細(xì)胞CD20的單克隆抗體，用于治療B細(xì)胞淋巴瘤，近幾年來也用于治療狼瘡等自身免疫病。目前有關(guān)利妥昔單抗治療AAV的文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道或小規(guī)模研究，對(duì)于難治性WG安全有效。Keogh等[13]用利妥昔單抗治療了10例CTX無效的WG患者，所有患者均誘導(dǎo)緩解，耐受良好，其中5例患者因?yàn)锳NCA滴度較高重復(fù)使用利妥昔單抗治療，在12月時(shí)，僅1例患者疾病復(fù)發(fā)。目前進(jìn)一步的療效判斷期待大樣本的臨床觀察。

    3 小結(jié)

    系統(tǒng)性血管炎在老年病人中并不少見，其中以GCA和AAV更為常見。近年來對(duì)GCA和AAV的治療有了較大的進(jìn)展，早期診斷，迅速控制病情，聯(lián)合用藥可提高療效，減少不良反應(yīng)，防止并發(fā)癥發(fā)生，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，才能提高療效，改善患者的預(yù)后。