回顧2013 年，肝癌治療進(jìn)展收獲不多，沒有令人特別振奮的研究結(jié)果公布，但某些積極的結(jié)果還是讓我們眼前一亮。以下，我們就從不同角度介紹過去一年中，肝癌治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

    流行病學(xué)研究

    在肝癌流行病學(xué)方面，國內(nèi)已有報(bào)道顯示糖尿病與肝癌的發(fā)生有一定相關(guān)性，今年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）報(bào)告的數(shù)據(jù)對此進(jìn)一步證實(shí)。研究觀察了肝癌患者與無肝癌的慢性肝病患者，結(jié)果顯示，肝癌組患者糖尿病發(fā)生的比例為39%,而對照組發(fā)生比例為10.3%.多因素分析顯示年齡、性別、糖尿病、血色素病、肝硬化、酗酒和Child分級都是肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其中糖尿病的優(yōu)勢比是5.74,而對并發(fā)糖尿病的肝癌患者，二甲雙胍治療能延長患者的生存期。

    索拉非尼研究

    索拉非尼與肝動脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者更多獲益。START研究（Ⅱ期臨床研究）證實(shí)，經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)藥物栓塞（TACE）+索拉非尼治療患者的中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和中位無進(jìn)展生存（PFS）期分別達(dá)13.8個(gè)月和12.8個(gè)月，并且聯(lián)合治療延長TACE 治療間隔，安全性良好。另一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照試驗(yàn)（SPACE 研究）結(jié)果表明，與安慰劑組相比，索拉非尼組的肝細(xì)胞癌（HCC）患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低20.3%,其中亞洲人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)28%.約翰斯·霍普金斯（Johns Hopkins）的研究中，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用多柔比星基礎(chǔ)上，索拉非尼與TACE 聯(lián)合治療療效顯著，早、中期HCC,出現(xiàn)中位無法治療的腫瘤進(jìn)展（TTUP）時(shí)間達(dá)29.1個(gè)月。

    2013 年ASCO 年會報(bào)道了多柔比星洗脫微球的TACE（DEB-TACE）+索拉非尼的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果令人鼓舞，50例患者完整參與了這個(gè)項(xiàng)目。患者于DEB-TACE治療前1周開始使用索拉非尼，在隨后的6個(gè)月中接受4 次DEB-TACE 治療。研究結(jié)果顯示，疾病控制率達(dá)到98%,出現(xiàn)TTUP的中位時(shí)間為11.9個(gè)月。分層分析顯示，生存期與腫瘤分期相關(guān)，BCLC 分期A、B 期患者TTUP 為22.9 個(gè)月，C 期患者為6.2 個(gè)月（P =0.01）。全組中位生存時(shí)間為24.5 個(gè)月，其中A、B期患者為33.7個(gè)月，C期患者為17.1個(gè)月（P =0.001）。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）基因多態(tài)性與索拉非尼治療毒性及療效可能相關(guān)。今年ASCO報(bào)告了一項(xiàng)研究，檢測了肝癌患者的組織標(biāo)本中的VEGF-A、VEGF-C 及VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3 分子的單核苷酸多態(tài)性。發(fā)現(xiàn)VEGF-A rs833061T>C,rs699947 C>A 和rs2010963 C>G 多態(tài)性與治療各級不良反應(yīng)相關(guān)，而出現(xiàn)各級不良反應(yīng)者生存期更長。因此，監(jiān)測這些基因位點(diǎn)可能會成為抗血管生成藥物治療的預(yù)測指標(biāo)。

    HCC 分子機(jī)制復(fù)雜，并且不同發(fā)展階段細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路亦不同，是多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)調(diào)控的過程。因此，研究多靶點(diǎn)通路的靶向藥物是今后HCC分子靶向治療的主要發(fā)展方向。

    化療領(lǐng)域研究

    肝癌化療領(lǐng)域，由**八一醫(yī)院秦叔逵教授主持開展的FOL**4治療晚期肝癌研究的最終結(jié)果在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JClin Oncol）雜志發(fā)表，研究顯示對亞洲肝癌患者，F(xiàn)OLOFX4 能提高患者PFS 和有效率（RR），但OS未獲益。索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑治療晚期肝癌小樣本單臂多中心研究的結(jié)果顯示，部分緩解率16%,62%患者腫瘤穩(wěn)定超過8周，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為5.29個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.26個(gè)月，中位OS時(shí)間11.73個(gè)月，但仍需與單純索拉非尼治療進(jìn)行隨機(jī)對照臨床研究。

    法國一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅱ期臨床研究，研究了索拉非尼聯(lián)合GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）治療晚期肝癌的療效。結(jié)果顯示，患者4 個(gè)月內(nèi)PFS 率，索拉非尼單用組為54%,索拉非尼與GEMOX 聯(lián)用組為61%;PFS時(shí)間，索拉非尼單用組為4.6個(gè)月，索拉非尼與GEMOX 聯(lián)用組6.2 個(gè)月；中為生存（MST），索拉非尼單用組為13.0個(gè)月，索拉非尼與GEMOX 聯(lián)用組為13.5 個(gè)月。研究表明索拉非尼與GEMOX聯(lián)合療效滿意，患者耐受性好。

    其他靶向治療研究

    c-Met抑制劑tivantinib在晚期肝癌治療中的結(jié)果令人鼓舞。Armando等報(bào)告了肝細(xì)胞生長因子（HGF）受體c-Met 抑制劑tivantinib二線治療晚期肝癌的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在c-Met高表達(dá)患者中，接受tivantinib治療的TTP是2.7個(gè)月，而安慰劑組只有1.4 個(gè)月（P =0.03）；對c-Met高表達(dá)者，tivantinib治療組OS 期為7.2個(gè)月，安慰劑組為3.8個(gè)月（HR=0.38,P =0.01）。目前全球性的Ⅲ期臨床研究正在開展，結(jié)果尚未公布。

    除此之外，brivanib、舒尼替尼等藥物相關(guān)研究報(bào)道的結(jié)果均未達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的Ⅱ期研究顯示了中度抗腫瘤活性，耐受性良好。研究顯示，索拉非尼一線治療失敗后，TGF-β抑制劑（LY2157299）能降低甲胎蛋白（AFP）；ALK-1 單抗（PF-03446962）的Ⅰ期臨床研究結(jié)果也顯示了一定療效。Ⅱ期研究顯示，regorafenib在一線索拉非尼治療失敗后有一定的抗腫瘤活性。

    總結(jié)

    HCC治療的最終目的是提高患者生活質(zhì)量和延長生存期，而通常的治療原則是“早期、積極和綜合”治療。根據(jù)患者具體情況采用多種治療手段的綜合治療有希望提***CC 的療效。HCC 分子機(jī)制復(fù)雜，并且不同發(fā)展階段細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路亦不同，是多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)調(diào)控的過程。因此，研究多靶點(diǎn)通路的靶向藥物是今后HCC分子靶向治療的主要發(fā)展方向。

    相關(guān)閱讀：
    骨與軟組織腫瘤新進(jìn)展
    2013頭頸腫瘤研究進(jìn)展
    2013年黑色素瘤研究進(jìn)展
    2013年婦科腫瘤臨床進(jìn)展
    2013乳腺癌進(jìn)展及展望
    2013年食管癌診治新進(jìn)展