病例介紹

患者，女性，62歲。2017年4月于當?shù)蒯t(yī)院行右拇指遠端指骨切除術，術后病理示惡性黑色素瘤，術后未予特殊診治。2018年6月底出現(xiàn)咳嗽、咳白痰伴氣短，2018年7月16日就診于外院，行胸部X線片示右側(cè)胸腔積液。患者為求進一步診治就診于我科。

2018年7月10日行胸部CT示雙側(cè)胸廓對稱，縱隔居中。右肺體積縮小，右側(cè)胸腔可見大量胸腔積液，雙側(cè)肺野可見多發(fā)大小不一結(jié)節(jié)狀高密度影，肺門及縱隔可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，部分可見融合，肺動脈包繞受壓，右側(cè)胸膜可見不均勻結(jié)節(jié)樣增厚，左側(cè)胸腔可見液體密度影，右側(cè)腋窩可見多發(fā)團塊狀、結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，最大的約7.8cmx5.4cm,可見分葉，部分可見融合并可見液化壞死，增強掃描實性部分平均CT值約54HU(圖1)。

圖1胸部CT示右側(cè)大量胸腔積液，右側(cè)腋窩軟組織密度影7.8cmx5.4cm

2018年7月30日行右側(cè)腋窩腫塊穿刺活檢病理示（纖維結(jié)締組織）可見色素型腫瘤組織，考慮黑色素瘤轉(zhuǎn)移。全身骨掃描示顱骨、脊柱、肋骨、骨盆及四肢長骨多發(fā)顯像影異常濃聚，考慮骨惡性病變。

診斷:右拇指黑色素瘤術后復發(fā)、雙肺轉(zhuǎn)移、雙側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、右側(cè)胸腔積液、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

治療：先后予替莫唑胺＋奈達鉑方案化療及恩度治療3周期，治療效果明顯，右側(cè)胸腔積液基本消失，右腋窩淋巴結(jié)明顯縮?。▓D2）。

圖2 胸部CT示右側(cè)胸腔積液基本消失，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)縮小至3.6cmx1.8cm

討論

惡性素瘤（malignant melanoma,MM),簡稱惡黑，是一種惡性程度極高的皮膚腫瘤，多發(fā)生于皮膚體表，占皮膚惡性腫瘤的7%~20%。國外統(tǒng)計其發(fā)病率占全部惡性腫瘤的1%~3%.白色人種惡黑發(fā)病率最高，澳大利亞昆士蘭白人發(fā)病率高達28.4/10萬，我國惡黑發(fā)病率約為0.8/10萬。近年來許多國家皮膚惡黑的發(fā)病率在迅速增長，相應的病死率也在增加，發(fā)病年齡也愈來愈早，因此，受到人們重視。皮膚惡黑是起源于表皮的正常黑色素細胞或痣細胞的惡性腫瘤，主要發(fā)生在中老年，男女惡黑發(fā)病率無顯著差異。發(fā)病部位：頭頸部、軀干部、下肢各占約25%,上肢約占12.5%,其他部位占12.5%.但在不同性別中，部位分布差異很大，男性發(fā)生在軀干部的惡黑約占50%,女性則約有50%發(fā)生在四肢，尤其以下肢居多。發(fā)病部位與種族亦關系密切，黑人中惡黑發(fā)生在下肢的占60%多，且又有半數(shù)患者病變發(fā)生

在足底。

NCCN指南中將達卡巴嗪或替莫唑胺＋恩度作為一線治療方案。Cohen等采用BDV方案（BCNU、DTIC、VCR)治療40例惡黑有效率為42.5%。傳統(tǒng)化療易產(chǎn)生抗藥性，因此，尋求化療增敏劑來加強細胞毒藥物的殺傷作用或改變腫瘤細胞的抗藥性已成為今后腫瘤化療的一個新方向。對于晚期黑色素瘤，以PD-1抗體為基礎的免疫治療有效率明顯高于化療，相關研究也顯示免疫哨卡抑制劑顯著延長西方人轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的生存時間，患者的5年生存率高達54%,顯著高于DTIC的5%~8%.目前晚期黑色素瘤的靶向治療包含免疫治療、個體化靶向治療和化療等。個體化靶向治療和免疫治療使得晚期黑色素瘤的1年生存率由化療時代的30%提高到了73%~75%.

黑色素瘤的基因突變主要集中在MAPK信號通路，該通路最重要的2個靶點是CKIT和BRAF,這也是我國黑色素瘤患者比較明確的基因突變位點。此外，mTOR、CDK和GNAQ/11在我國黑色素瘤患者中的突變也在探索中。近年來，隨著黑色素瘤中BRAF、c-KIT等重要癌基因的發(fā)現(xiàn)，晚期黑色素瘤的治療也得到了極大的推動，以BRAF激酶抑制劑為主的靶向治療成為研究熱點。2011年 vemurafenib（BRAFV600E抑制劑）被美國食品與藥物管理局（FDA)批準用于晚期黑色素瘤的治療，標志著MM靶向治療大門的開啟。Vemurafenib 有效率約為50%,PFS期延長至半年左右，顯著改善了晚期黑色素瘤患者的生存。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，vemurafenib 耐藥后會出現(xiàn)“爆發(fā)式”進展，NRAS繼發(fā)突變可能是“罪魁禍首”。因此，科學家們使用 dabrafenib(BRAFV600 抑制劑）聯(lián)合trametinib（MEK抑制劑）治療這部分患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率進一步提高至70%左右，PFS期延長至12個月左右。FDA 于2013年批準dabrafenib 聯(lián)合 trametinib 治療晚期 BRAFV600突變的黑色素瘤患者。

索拉非尼是首個在中國成功上市的泛RAF激酶抑制劑，作用于RAF、血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板源性生長因子受體β(PDGFR-β)、c-KIT和FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT-3),可以同時抑制 RAF/MEK/ERK信號傳導通路及腫瘤新生血管的形成。因此，我們?yōu)橥砥诤谏亓龌颊哌x用能覆蓋BRAF靶點的藥物－索拉非尼，黑色素瘤的免疫治療目前已有了很多令人振奮的研究成果，也給黑色素瘤患者帶來了福音，在國內(nèi)逐漸得到了越來越多的認可。

Nivolumab阻斷了PD-1對T細胞的抑制作用，從而激活腫瘤患者體內(nèi)免疫效應細胞發(fā)揮殺瘤效應。2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO)年會上發(fā)布的一項臨床研究顯示，在107例接受治療的黑色素瘤患者中，31%獲得客觀緩解。臨床I期研究顯示，全部5個劑量試驗組均獲緩解，中位生存期16.8個月，其中3kg/mg組患者的中位生存期為20.3個月，而隨后的II期臨床研究因明顯延長OS而被提前終止。對BRAF突變的患者，抗PD-1治療也有效。一項在BRAF突變患者中比較PD-1單抗和達卡巴嗪療效的研究顯示，抗PD-1治療組1年生存率72.9%,而達卡巴嗪組僅42.1%.更令人驚訝的是，PD-1單抗聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)單抗治療的有效率達43%,1年生存率高達85%,2年生存率79%。

然而，PD-1單抗主要是通過重建機體免疫系統(tǒng)來達到識別和破壞腫瘤的目的，治療起效緩慢，約4~6個月后腫瘤才開始縮小，甚至有的病例12個月后才起效。PD-1單抗的優(yōu)勢可能更多地體現(xiàn)在持續(xù)發(fā)揮療效方面。所以，對于疾病進展迅速的晚期黑色素瘤患者，單獨給予PD-1單抗治療可能并不能迅速有效地控制病情，選擇初始抗腫瘤效應較強的化療及靶向治療藥物，可能是更合適的方案。基于靶向治療和免疫治療的臨床有效性形式的不同，也有學者提出，聯(lián)合應用靶向治療和免疫治療或許能實現(xiàn)互補，各取所長，但未來還需要進一步開展臨床研究來驗證，值得期待。

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