惡性血液病患者侵襲性真菌病診治進(jìn)展
2019-05-13 09:39
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來源：愛愛醫(yī)
作者：孫士禮
責(zé)任編輯：
[導(dǎo)讀] 隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對于指導(dǎo)臨床工作具有深遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)意義。
侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病[1]。隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢，IFD病情重，病死率高，目前已成為惡性血液病患者病情加重乃至死亡的主要原因之一。研究惡性血液病患者合并IFD的特點(diǎn)，做到早期診斷、早期治療及合理選擇抗真菌藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要問題。茲復(fù)習(xí)近年來的文獻(xiàn)，對惡性血液病患者侵襲性真菌感染診治進(jìn)展作一綜述。
由于IFD發(fā)生于惡性血液病的病程之中，起病隱襲，臨床癥狀不典型且與其原發(fā)病重疊，臨床難于發(fā)現(xiàn)，臨床工作中時(shí)刻提高認(rèn)識(shí)，借鑒間接經(jīng)驗(yàn)不失為發(fā)現(xiàn)IBD的捷徑。致力從流行病學(xué)資料、臨床研究文獻(xiàn)中尋找IFD蛛絲馬跡：國內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，血液病患者IFD的總體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，其發(fā)生率在不同疾病人群中存在一定差異。最常見的病原菌是以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲菌為主的絲狀真菌，分別占到70%-90%和10%-20%。根據(jù)臨床研究，IFD的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)缺少特異性，除發(fā)熱外，伴有累及器官癥狀。老齡化、累計(jì)使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素都是影響療效的危險(xiǎn)因素[2]，感染部位以肺部為主?；颊哂幸韵绿攸c(diǎn)[3]：
（1）多為粒細(xì)胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明確的感染灶。在粒細(xì)胞缺乏8~14d發(fā)病率最高，可能與此時(shí)患者已發(fā)生細(xì)菌感染但粒細(xì)胞缺乏未恢復(fù)故感染難以控制，易于繼發(fā)或疑似IFD有關(guān)。
（2）40~60歲是發(fā)生率最高的年齡段，與該年齡段多接受強(qiáng)化化療甚至造血干細(xì)胞移植等治療有關(guān)。熊丹[4]等研究，惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染發(fā)生率較高，危險(xiǎn)因素為老年（≥60歲）、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間（≥7d）、廣譜抗生素使用時(shí)間（≥7d）、原發(fā)病轉(zhuǎn)歸不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的力度相對診斷IFD者更強(qiáng)，特別是針對不能診斷IFD但治療有效病例，血液病患者合并發(fā)熱，使用多種廣譜抗菌藥物無效或者起初有效但3-7d再次發(fā)熱時(shí)[5]，提示我們嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)考慮到IFD的可能性。
（4）肺部CT為IFD診斷的重要檢測手段。高分辨CT掃描的表現(xiàn)形式多樣，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、斑片狀或條索狀滲出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)節(jié)影、楔形實(shí)變、暈征、空洞、空氣新月征等特異性改變時(shí)對早期診斷意義較大。
（5）柴國偉[6]等研究顯示，廣譜抗生素使用7d、持續(xù)粒細(xì)胞缺乏5d以上、治療期間使用糖皮質(zhì)激素、住院時(shí)間超過20d是導(dǎo)致惡性血液病患者發(fā)生IBD的易感因素。
二、細(xì)化惡性血液病患者IFD的分層診斷
IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)由危險(xiǎn)因素（宿主因素）、臨床特征、微生物學(xué)指標(biāo)和組織病理學(xué)等內(nèi)容組成。上述標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了IFD的完整診斷內(nèi)容。但是，臨床上由于該病表現(xiàn)非特異，早期診斷十分困難，達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)診斷，易于延誤診治，實(shí)際臨床工作中進(jìn)一步細(xì)化，給予了診斷分層和分級處理。最新診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷體系中保留了確診、臨床診斷及擬診，并沿用未確定的診斷分層。供參考，具體如下[1]：
1.確診
真菌血?。壕邆浣M織病理學(xué)指標(biāo)：血液真菌培養(yǎng)檢出霉菌（如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬）、血培養(yǎng)酵母（念珠菌屬和隱球菌屬）或酵母樣菌陽性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌感染。
2.臨床診斷IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)
3.擬診IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
4.未確定IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。未確定IFD的分層診斷以及對應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療在臨床上有重要作用，能夠提高IFD療效，降低IFD的死亡率。
未達(dá)侵襲性真菌病概念的提出，有利于提高對于IFD早期診斷的意識(shí)，及早治療，降低死亡率。雖一定程度上可能造成診斷治療擴(kuò)大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物學(xué)指標(biāo)中，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗(yàn)）和曲霉半乳甘露聚糖檢測（GM試驗(yàn)）在惡性血液病IFD中的診斷價(jià)值。其陽性具有臨床診斷意義。
三、規(guī)范惡性血液病患者IFD的分級治療
IFD分層診斷，為下一步分級治療打下了基礎(chǔ)。其治療策略如下：對于高?；颊呋蛭创_定IFD給予預(yù)防止療；擬診IFD給予經(jīng)驗(yàn)治療；臨床診斷IFD患者給予診斷驅(qū)動(dòng)治療（搶先治療）；確診IFD給予目標(biāo)性治療。詳見文獻(xiàn)[1]，內(nèi)容詳實(shí)，操作性強(qiáng)，此處不再贅述。
四、對完善惡性血液病患者IFD診治研究思考
最新版本治療指南在指導(dǎo)臨床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于臨床IFD的隱匿性和不確定性，該指南突出了全面防控思路，不能避免存在診治擴(kuò)大化的傾向。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，臨床研究必然沿著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向發(fā)展，未確定IFD診斷可能會(huì)越來越少，直至消失，完善惡性血液病患者IFD的防止舉措仍然任重而道遠(yuǎn)。
五、小結(jié)
IFD是惡性血液病患者的常見感染并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對于指導(dǎo)臨床工作具有深遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)意義。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，完善惡性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道遠(yuǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1]中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第五次修訂版）.中華內(nèi)科雜志.2017，56（6）：453-458
[2]趙蔚，孫芳.327例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床分析.中國真菌病學(xué)雜志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，鄧琦，趙明峰，等.血液病患者未達(dá)侵襲性真菌病診斷的臨床研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何紅華，等.惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素及防止對策.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吳東紅，等.59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床分析.中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（5）：18-22
[6]柴國偉，李旭東，陳曉陽.惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染92例臨床特點(diǎn)及療效分析.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（13）：51-53
由于IFD發(fā)生于惡性血液病的病程之中，起病隱襲，臨床癥狀不典型且與其原發(fā)病重疊，臨床難于發(fā)現(xiàn)，臨床工作中時(shí)刻提高認(rèn)識(shí)，借鑒間接經(jīng)驗(yàn)不失為發(fā)現(xiàn)IBD的捷徑。致力從流行病學(xué)資料、臨床研究文獻(xiàn)中尋找IFD蛛絲馬跡：國內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，血液病患者IFD的總體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，其發(fā)生率在不同疾病人群中存在一定差異。最常見的病原菌是以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲菌為主的絲狀真菌，分別占到70%-90%和10%-20%。根據(jù)臨床研究，IFD的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)缺少特異性，除發(fā)熱外，伴有累及器官癥狀。老齡化、累計(jì)使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素都是影響療效的危險(xiǎn)因素[2]，感染部位以肺部為主?；颊哂幸韵绿攸c(diǎn)[3]：
（1）多為粒細(xì)胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明確的感染灶。在粒細(xì)胞缺乏8~14d發(fā)病率最高，可能與此時(shí)患者已發(fā)生細(xì)菌感染但粒細(xì)胞缺乏未恢復(fù)故感染難以控制，易于繼發(fā)或疑似IFD有關(guān)。
（2）40~60歲是發(fā)生率最高的年齡段，與該年齡段多接受強(qiáng)化化療甚至造血干細(xì)胞移植等治療有關(guān)。熊丹[4]等研究，惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染發(fā)生率較高，危險(xiǎn)因素為老年（≥60歲）、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間（≥7d）、廣譜抗生素使用時(shí)間（≥7d）、原發(fā)病轉(zhuǎn)歸不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的力度相對診斷IFD者更強(qiáng)，特別是針對不能診斷IFD但治療有效病例，血液病患者合并發(fā)熱，使用多種廣譜抗菌藥物無效或者起初有效但3-7d再次發(fā)熱時(shí)[5]，提示我們嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)考慮到IFD的可能性。
（4）肺部CT為IFD診斷的重要檢測手段。高分辨CT掃描的表現(xiàn)形式多樣，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、斑片狀或條索狀滲出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)節(jié)影、楔形實(shí)變、暈征、空洞、空氣新月征等特異性改變時(shí)對早期診斷意義較大。
（5）柴國偉[6]等研究顯示，廣譜抗生素使用7d、持續(xù)粒細(xì)胞缺乏5d以上、治療期間使用糖皮質(zhì)激素、住院時(shí)間超過20d是導(dǎo)致惡性血液病患者發(fā)生IBD的易感因素。
二、細(xì)化惡性血液病患者IFD的分層診斷
IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)由危險(xiǎn)因素（宿主因素）、臨床特征、微生物學(xué)指標(biāo)和組織病理學(xué)等內(nèi)容組成。上述標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了IFD的完整診斷內(nèi)容。但是，臨床上由于該病表現(xiàn)非特異，早期診斷十分困難，達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)診斷，易于延誤診治，實(shí)際臨床工作中進(jìn)一步細(xì)化，給予了診斷分層和分級處理。最新診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷體系中保留了確診、臨床診斷及擬診，并沿用未確定的診斷分層。供參考，具體如下[1]：
1.確診
真菌血?。壕邆浣M織病理學(xué)指標(biāo)：血液真菌培養(yǎng)檢出霉菌（如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬）、血培養(yǎng)酵母（念珠菌屬和隱球菌屬）或酵母樣菌陽性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌感染。
2.臨床診斷IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)
3.擬診IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
4.未確定IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。未確定IFD的分層診斷以及對應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療在臨床上有重要作用，能夠提高IFD療效，降低IFD的死亡率。
未達(dá)侵襲性真菌病概念的提出，有利于提高對于IFD早期診斷的意識(shí)，及早治療，降低死亡率。雖一定程度上可能造成診斷治療擴(kuò)大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物學(xué)指標(biāo)中，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗(yàn)）和曲霉半乳甘露聚糖檢測（GM試驗(yàn)）在惡性血液病IFD中的診斷價(jià)值。其陽性具有臨床診斷意義。
三、規(guī)范惡性血液病患者IFD的分級治療
IFD分層診斷，為下一步分級治療打下了基礎(chǔ)。其治療策略如下：對于高?；颊呋蛭创_定IFD給予預(yù)防止療；擬診IFD給予經(jīng)驗(yàn)治療；臨床診斷IFD患者給予診斷驅(qū)動(dòng)治療（搶先治療）；確診IFD給予目標(biāo)性治療。詳見文獻(xiàn)[1]，內(nèi)容詳實(shí)，操作性強(qiáng)，此處不再贅述。
四、對完善惡性血液病患者IFD診治研究思考
最新版本治療指南在指導(dǎo)臨床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于臨床IFD的隱匿性和不確定性，該指南突出了全面防控思路，不能避免存在診治擴(kuò)大化的傾向。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，臨床研究必然沿著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向發(fā)展，未確定IFD診斷可能會(huì)越來越少，直至消失，完善惡性血液病患者IFD的防止舉措仍然任重而道遠(yuǎn)。
五、小結(jié)
IFD是惡性血液病患者的常見感染并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對于指導(dǎo)臨床工作具有深遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)意義。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，完善惡性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道遠(yuǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1]中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第五次修訂版）.中華內(nèi)科雜志.2017，56（6）：453-458
[2]趙蔚，孫芳.327例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床分析.中國真菌病學(xué)雜志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，鄧琦，趙明峰，等.血液病患者未達(dá)侵襲性真菌病診斷的臨床研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何紅華，等.惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素及防止對策.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吳東紅，等.59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床分析.中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（5）：18-22
[6]柴國偉，李旭東，陳曉陽.惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染92例臨床特點(diǎn)及療效分析.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（13）：51-53
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